Unidad CRIS de Nuevas Terapias Experimentales Hospital Clínico San Carlos

El cáncer es un problema complejo, y cuanto más avanza la investigación, más nos damos cuenta de que para afrontarlo tenemos que ampliar nuestra manera de enfocarlo. 

Desafortunadamente algunos tumores son todavía incurables y además el tiempo y los recursos económicos necesarios para identificar una nueva diana terapéutica y desarrollar un nuevo fármaco son demasiado grandes para nuestros pacientes, que no pueden esperar tanto tiempo.

La Unidad CRIS de Investigación Contra el Cáncer se ha creado con este objetivo:

Desarrollar nuevos tratamientos para todo tipo de tumores sólidos, con la visión de unir investigación básica, clínica, traslacional y descubrimiento de fármacos. La visión de esta unidad es que hay que acortar los tiempos en el desarrollo de fármacos porque nuestros pacientes no pueden esperar. 

La Unidad CRIS:

La Unidad CRIS está compuesta por cuatro estructuras, que se coordinan para llevar a cabo las tres fases más importantes del desarrollo de nuevas terapias de la manera más rápida y eficaz. De manera general:

1. Laboratorio de Oncología Traslacional: en este laboratorio se realizan estudios para identificar nuevas dianas y estrategias terapéuticas.
2. Laboratorio de química computacional e inteligencia artificial. En este laboratorio utilizando química computacional se diseñan in silico nuevos compuestos químicos ayudados de las últimas técnicas de inteligencia artificial.
3. Laboratorio de Screening de Nuevos Compuestos: tan pronto como se diseñan las nuevas estrategias terapéuticas, se pone en marcha un proceso de análisis de un gran número de fármacos o compuestos. Mediante técnicas de alto rendimiento se identifican y seleccionan las que tienen el mayor valor terapéutico.
4. Unidad de Ensayos de Fase I: en esta Unidad se desarrollarán ensayos clínicos de Fase I en los que se evalúa en pacientes los compuestos desarrollados en los anteriores pasos.

Este flujo de trabajo, altamente eficiente, convierte a esta unidad en una referencia en el desarrollo de nuevas terapias.

Por otro lado, resulta muy atractiva para proyectos de Investigación que necesiten el apoyo de una estructura de análisis molecular en condiciones. Por lo tanto, es una fuente de colaboraciones con otros laboratorios de investigación para desarrollar proyectos conjuntos (potencialmente muchos de los laboratorios de CRIS también).

De manera algo más precisa estos son los objetivos:

El laboratorio de Oncología Traslacional:

1. Identificar nuevas dianas terapéuticas: mediante análisis genómicos de aquellos pacientes que son “outlayers” y cuyos genes tienen las claves de las alteraciones relevantes en cáncer. También se buscan proteínas de membrana diferencialmente expresadas en tumores con el objetivo de diseñar anticuerpos contra ellos. 
2. Evaluar el mecanismo de acción de nuevos compuestos: se desarrollarán y estudiarán los mecanismos de nuevos compuestos que van apareciendo en el mundo científico, y se comprobará si tienen potencial en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer.
3. Estudiar mecanismos de resistencia a compuestos existentes: en muchas ocasiones las células tumorales acaban adaptándose y resistiendo a compuestos y fármacos que son útiles al principio. Estudiar cómo ocurre esto es el primer paso para evitarlo.
4. Servir de laboratorio de evaluación de biomarcadores: los biomarcadores son características de las células tumorales que permiten identificar diferentes cosas: Si pertenecen a un tipo de tumor u otro, si son más o menos agresivas, si son susceptibles o no de ser atacadas por determinado fármaco…

El Laboratorio de screening de nuevos compuestos:

Este laboratorio tiene la capacidad de evaluar masivamente, con técnicas de alto rendimiento, grandes cantidades de fármacos y compuestos. Se utilizan técnicas punteras para detectar aquellas moléculas (o combinaciones de terapias) que tienen más potencial como nuevas terapias. Asimismo, permite estudiar de manera sistemática nuevas aplicaciones en distintos tipos de cáncer de compuestos y fármacos que ya estén aprobados para otras patologías.

Esto permite refinar mucho qué compuestos llegan a los ensayos clínicos. Al estudiar grandes cantidades de compuestos similares en los mismos experimentos, se selecciona solamente aquellos que muestran el mejor perfil de efectividad y mínima toxicidad.

Además, esta tecnología es aplicable para proyectos en virtualmente cualquier tipo de cáncer. Por esta razón se están estableciendo colaboraciones con otros laboratorios de investigación CRIS e incluso empresas biotecnológicas que necesitan evaluar sus nuevos compuestos y desarrollarlos hasta llegar a la fase clínica.

Unidad de química computacional

Mediante técnicas de química computacional se diseñan nuevos compuestos químicos que serán posteriormente sintetizados y evaluados en el laboratorio. Se realizan diferentes análisis incluyendo: virtual docking, molecular dynamics, evaluación de farmacoforos, química generativa basada en pequeños fragmentos, evaluación de propiedades ADME, etc. Y todo ello apoyado en inteligencia artificial, que se usa en diferentes pasos del proceso. La unidad de química computacional CRIS cáncer es la primera y única que existe dentro de un hospital publico en España.

Unidad de Fases I:

Este es el corazón de esta Unidad. Aquí se ponen en marcha ensayos clínicos con nuevas terapias que pueden suponer una oportunidad para los pacientes que participen y para los pacientes del futuro.

Es en esta Unidad se llevarán a cabo ensayos de Fase I (más información aquí), que podrán ser de mayor alcance al incluir pacientes de todo tipo de tumores sólidos.

Con el apoyo de CRIS se ha construido un espacio exclusivo y moderno en el hospital donde se podrán visitar, tratar y realizar seguimiento a los pacientes que formen parte de los ensayos. CRIS también financia al personal, que se dedicará exclusivamente al tratamiento y seguimiento de estos pacientes. De esta manera, los pacientes que formen parte de los estudios siempre estarán seguidos por los mismos profesionales, y recibirán una atención y seguimiento muy personalizados y cercanos.

Algunas publicaciones relevantes de la unidad en los campos descritos

1. Surfaceome analyses uncover CD98hc as an antibody drug-conjugate target in triple negative breast cancer. Montero JC, Calvo-Jiménez E, Del Carmen S, Abad M, Ocaña A, Pandiella A.J Exp Clin Cancer Res. 2022 Mar 22;41(1):106. doi: 10.1186/s13046-022-02330-4. PMID: 35317825. IF: 12.658. Q1
2. Considerations for the design of antibody drug conjugates (ADCs) for clinical development: lessons learned. López de Sá A, Díaz-Tejeiro C, Poyatos-Racionero E, Nieto-Jiménez C, Paniagua-Herranz L, Sanvicente A, Calvo E, Pérez-Segura P, Moreno V, Moris F, Ocana A. J Hematol Oncol. 2023 Dec 12;16(1):118. doi: 10.1186/s13045-023-01519-0. IF 28.5 Q1
3. Uncovering therapeutic opportunities in the clinical development of antibody-drug conjugates. Nieto-Jiménez C, Sanvicente A, Díaz-Tejeiro C, Moreno V, Lopez de Sá A, Calvo E, Martínez-López J, Pérez-Segura P, Ocaña A. Clin Transl Med. 2023 Sep;13(9):e1329. doi: 10.1002/ctm2.1329. IF 10.6 Q1
4. HER3 targeting with an antibody-drug conjugate bypasses resistance to anti-HER2 therapies.Gandullo-Sánchez L, Capone E, Ocaña A, Sala G, Pandiella A.EMBO Mol Med. 2020 May 8;12(5):e11498. doi: 10.15252/emmm.201911498. Epub 2020 Apr 24. IF: 14.005. Q1
5. Antitumoral activity of a CDK12 inhibitor in colorectal cancer through a liposomal formulation. Díaz-Tejeiro C, Arenas-Moreira M, Sanvicente A, Paniagua-Herranz L, Clemente-Casares P, Bravo I, Alonso-Moreno C, Nieto-Jiménez C, Ocaña A. Biomed Pharmacother. 2024 Sep;178:117165. doi: 10.1016/j.biopha.2024.117165. Epub 2024 Jul 25. IF: 6.9 Q1
6. Genomic Mapping of Epidermal Growth Factor Receptor and Mesenchymal-Epithelial Transition-Up-Regulated Tumors Identifies Novel Therapeutic Opportunities. Paniagua-Herranz L, Doger B, Díaz-Tejeiro C, Sanvicente A, Nieto-Jiménez C, Moreno V, Pérez Segura P, Gyorffy B, Calvo E, Ocana A. Cancers (Basel). 2023 Jun 20;15(12):3250. doi: 10.3390/cancers15123250. IF 5.2 Q1
7. Clinical considerations for the design of PROTACs in cancer. Nieto-Jiménez C, Morafraile EC, Alonso-Moreno C, Ocaña A. Mol Cancer. 2022 Mar 7;21(1):67. doi: 10.1186/s12943-022-01535-7. PMID: 35249548. IF: 41.444. Q1
8. MZ1 co-operates with trastuzumab in HER2 positive breast cancer. Noblejas-López MDM, Nieto-Jiménez C, Galán-Moya EM, Tebar-García D, Montero JC, Pandiella A, Burgos M, Ocaña A. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Mar 19;40(1):106. doi: 10.1186/s13046-021-01907-9. PMID: 33741018. IF: 12.658. Q1
9. Controlled Delivery of BET-PROTACs: In Vitro Evaluation of MZ1-Loaded Polymeric Antibody Conjugated Nanoparticles in Breast Cancer. Cimas FJ, Niza E, Juan A, Bravo I, Lara-Sanchez A, Alonso-Moreno C, Ocaña A. Pharmaceutics. 2020 Oct 19;12(10):986. doi: 10.3390/pharmaceutics12100986. PMID: 33086530. IF: 6.525. Q1.
10. Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) in cancer therapy. Ocaña A, Pandiella A. J Exp Clin Cancer Res. 2020 Sep 15;39(1):189. doi: 10.1186/s13046-020-01672-1. PMID: 32933565. IF: 12.658. Q1