Contexto:
Los tumores cerebrales infantiles continúan siendo un reto médico de primer nivel. No sólo por su heterogeneidad, sino por el mal pronóstico que suelen tener. Su aparición de tumores es con frecuencia un acontecimiento devastador, ya que hoy por hoy para algunos tipos apenas existen tratamientos efectivos. Si bien globalmente alrededor del 70% de los niños diagnosticados con cáncer cerebral sobreviven más de 5 años (según el estudio CONCORD3), en algunos tipos de tumor este porcentaje es solamente del 20% (según la American Cancer Society) . Para algunos de estos tumores apenas existen tratamientos efectivos y la media de supervivencia de los niños tras la diagnosis en ocasiones no pasa de un año. Además, los tratamientos a veces tienen que ser muy agresivos, y pueden dejar secuelas muy importantes en los pacientes.
Por lo tanto son imprescindibles métodos para mejorar los diagnósticos e identificar qué características tiene el tumor de cada paciente, para poder aplicar terapias más especializadas y personalizadas. Los tumores cerebrales infantiles son muy diferentes de los que desarrollan los adultos, y presentan una serie de características biológicas que hacen que no se puedan tratar de la misma manera. Si se pueden identificar características o debilidades en los tumores de cada niño que permitan escoger de manera más adecuada la terapia, estaremos aumentando mucho las probabilidades de éxito y evitando efectos secundarios de terapias que quizá ni siquiera funcionen.
Descripción del Proyecto:
El Profesor Chris Jones, de The Institute of Cancer Resarch de Londres (UK), trabaja en buscar todo tipo de alteraciones moleculares (genéticas y todo tipo de modificaciones que ocurren en las células) en los tumores cerebrales permitan diferenciar mejor cada tipo de tumor, especialmente algunas de sus variantes más agresivas, como Glioma Pediátrico de Alto Grado o el Glioma Pontino Intrínseco Difuso (o DIPG, el tipo de tumor en el que se centra el proyecto CRIS de Tumores Cerebrales en Francia). Esto ayuda a comprender mejor la cascada de sucesos que tienen lugar en una célula para que escape fuera de control en el desarrollo de la patología. De esta manera se puede mejorar el pronóstico del paciente y ayudar a los médicos a escoger una terapia más adecuada.
Un aspecto importante de este trabajo de caracterización consiste en ir mejorando la precisión de los métodos de clasificación de los tumores cerebrales infantiles. Si se consiguen agrupar los pacientes que tienen tumores con apariencia y mutaciones o alteraciones genéticas similares, se puede tratar a cada grupo de una manera diferente. Cuanto más finamente se definan estos grupos, más adecuados y específicos serán los tratamientos. Este grupo es líder en Europa en este tipo de estudios, y en casi todos sus estudios incluyen un gran número de países.
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Actualmente las líneas de investigación de este grupo consisten en:
- Estudio de las alteraciones epigenéticas de los tumores cerebrales infantiles: Muchos de los avances que se han realizado en el diagnóstico y tratamiento de estos tumores tienen que ver con el análisis genético, es decir, de las mutaciones el ADN de las células tumorales. No obstante, a veces hay cambios que no son genéticos, que tienen más que ver con cómo la célula lee la información contenida en el ADN. Estudiar estos cambios y combinarlos con la información genética permitirá profundizar en el conocimiento de estos tumores, refinar los diagnósticos o incluso diseñar nuevas terapias.
- Estudio de la evolución de los tumores cerebrales infantiles: El equipo está realizando un estudio en el que se analizarán muestras de tumores de niños en diversos puntos de su enfermedad para comprender cómo van cambiando los tumores a lo largo del tiempo. Esto permitirá comprender cómo los tumores se vuelven resistentes a los tratamientos y anticiparse a las recaídas en los futuros pacientes.
- Establecimiento de buenos modelos de laboratorio: Para estudiar los tumores, comprenderlos y desarrollar terapias son imprescindibles los modelos de laboratorio que reproduzcan lo más fielmente posible el comportamiento de los tumores en la vida real. Para ello el equipo del Dr. Jones está desarrollando una enorme colección de cultivos celulares en 3d, derivados de los tumores de un gran número de pacientes.
- Análisis de los largos supervivientes: Aunque los niños con gliomas de alto grado o DIPG suelen tener una supervivencia muy corta, algunos niños sobreviven mucho tiempo. El equipo del Dr. Jones está analizando las características de estos pacientes para comprender por qué ellos sobreviven y otros no. La idea consiste en utilizar este conocimiento para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas mejor dirigidas, que ayuden a sobrevivir a los niños con peor pronóstico.
Últimos avances del proyecto:
Durante los últimos años han analizado una gigantesca cantidad de muestras de tumores cerebrales infantiles agresivos (glioma de alto grado y glioma intrínseco pontino difuso, DIPG). Esto les ha permitido crear un inmenso catálogo de alteraciones genéticas que pueden distinguir unos tumores de otros y explicar el comportamiento de cada uno de ellos. Este catálogo, que es público y se puede consultar en PedcBioPortal (https://pedcbioportal.org/) es la base de gran parte de sus proyectos actuales.
Además, el conocimiento adquirido y el apoyo de CRIS les ha permitido llevar varios estudios de alcance internacional, en los que se ha tratado a pacientes de toda Europa y se ha recogido datos que pueden ser vitales para el tratamiento de los futuros pacientes de tumores cerebrales infantiles.
La determinación de las alteraciones que contienen las células de los tumores de cada paciente puede salvar vidas: En un estudio que publicaron en 2020 observaron que los pacientes de Glioma Pontino Intrínseco Difuso (DIPG) menores de 4 años, con frecuencia presentan mutaciones en una proteína llamada ALK2. Gracias a este descubrimiento, los niños con estas mutaciones pueden recibir fármacos contra ALK2, algo que redujo el tamaño de los tumores de algunos pacientes. Estos hallazgos, publicados en la prestigiosa revista Nature Communications, añaden una nueva arma al escaso arsenal actual contra este tipo tan agresivo de tumores.
En la misma línea, recientemente han estado trabajando en otro tipo de cáncer con muy mal pronóstico, el Glioma Difuso de Línea Media. En este caso, incluso realizando análisis genético de los tumores, identificando potenciales debilidades de los tumores y seleccionando terapias dirigidas contra ellas, los tumores continuaban avanzando. Tras un intensivo análisis de células resistentes, han conseguido determinar que cierto mecanismo celular (dirigido por los genes MEK1 y MEK2) puede estar dañado. Cuando en el laboratorio tratan las células tumorales resistentes con estas combinaciones, obtenemos una respuesta muy eficaz, por lo que el equipo de Chris Jones se está preparando rápidamente para llevar estos hallazgos a ensayos clínicos. Los resultados se han publicado en la prestigiosa revista Cancer Discovery.
Debido a la gravedad del Glioma Difuso de Línea Media, también han estado estudiando otras mutaciones que suelen ocurrir en estos pacientes, por ejemplo las mutaciones en el gen ACVR1. Como no hay tratamientos específicos contra ACVR1 han utilizado una plataforma de inteligencia artificial para predecir tratamientos que, sin ser específicos para ACVR1, puedan tener efectos colaterales contra esta proteína. Así han identificado dos fármacos (vantedanib y everolimus) que en los modelos de laboratorio mostraron resultados excelentes. Buena prueba de la calidad de este trabajo es la publicación de estos datos en la revista internacional Cancer Discovery. Esta combinación se utilizó como uso compasivo en 4 pacientes de diversos puntos de Europa, y logró prolongar la vida 20 meses en buenas condiciones a uno de ellos. Esto, pese al dramatismo de la situación, para una enfermedad como el Glioma Difuso de Línea Media, es un auténtico hito.
Actualmente también están centrando sus esfuerzos en comprender mejor la relación del sistema inmunitario con el desarrollo del tumor en los niños con cáncer cerebral, para evaluar si la inmunoterapia puede ser útil para algunos de estos niños.