Introducción:
El cáncer de próstata sigue siendo el cáncer más frecuente en varones, con más de 29.000 nuevos casos anuales en España (Datos de SEOM). Además, es el tercer tipo de tumor que más muertes causa en pacientes de este sexo, más de 5800 al año en nuestro país según los datos de 2020. En general se consigue detectar en etapas tempranas, antes de que se extienda y provoque metástasis, gracias a lo cual se cura en la mayoría de los casos. No obstante, en algunos pacientes (un 5%-10%), estos tumores se detectan cuando ya hay alguna metástasis, lo que complica el pronóstico.
Aunque un importante porcentaje de los tumores de este órgano tiene buen pronóstico y en muchos casos se cura (en gran parte gracias a la detección precoz), el cáncer de próstata metastásico resistente a castración es un tipo de cáncer muy heterogéneo que generalmente no tiene buen pronóstico, en muchos casos con una esperanza de vida inferior a los dos años.
Se ha detectado que un 30% de los pacientes presentan mutaciones en genes de reparación del ADN. Estos genes son fundamentales: durante la vida de una célula o cuando se multiplica, es frecuente que haya pequeños daños en las cadenas de ADN. Normalmente, hay una serie de proteínas que se encargan de detectar y reparar estos daños y la célula puede continuar su vida de manera normal. Pero si hay problemas en los genes encargados de reparar el ADN, los daños se acumulan, y pueden hacer que la célula altere su comportamiento. Pueden transformarse en células tumorales, y si ya lo son, pueden tener más tendencia a ser más agresivas, metastásicas o resistentes a los tratamientos. Algunos de los genes más relevantes de los encargados de la reparación son BRCA1, BRCA2 y ATM. La Unidad CRIS de Cáncer de Próstata lleva años trabajando en este tipo de alteraciones genéticas en los mecanismos de reparación, en sus consecuencias en el desarrollo de los tumores y en los tratamientos dirigidos a pacientes que las padezcan. Sus trabajos y colaboraciones han contribuido a la reciente revolución mundial en los tratamientos contra el cáncer de próstata metastásico.
En muchas ocasiones estas alteraciones/mutaciones no se producen espontáneamente en las células tumorales, sino que están presentes en todas las células del cuerpo y han sido heredadas de los padres. Eso implica que puede haber varios miembros de la familia que porten estas mutaciones, y que sean susceptibles de presentar formas agresivas de varios tipos de cáncer, algo que ya ha mostrado esta Unidad con anterioridad (más información aquí). Estas mutaciones que se heredan son las que se conocen como mutaciones germinales.
Es importante conocer la presencia de estas mutaciones en los genes de reparación del ADN lo antes posible en los pacientes con cáncer de próstata, por varias razones. En primer lugar, si se detectan pronto, se puede hacer un seguimiento y vigilancia más intensos del paciente. En segundo lugar, se están desarrollando estrategias terapéuticas específicas que funcionan mejor en pacientes que tienen estas mutaciones. Finalmente, es importante detectar a los pacientes que tienen estas mutaciones para poder contactar con sus familias y aconsejarles debidamente, ya que podrían tener un mayor riesgo de desarrollar algún tipo de cáncer en el futuro.
Descripción del proyecto:
Este proyecto se centra, en la importancia de secuenciar el ADN de los pacientes con cáncer de próstata metastásico. Pese a que la secuenciación permitiría identificar a pacientes de más riesgo, tenerlos en vigilancia, darles tratamientos más adecuados cuando empeoren y proporcionar consejo genético a la familia, al menos por el momento no es una práctica habitual en los hospitales. Un ejemplo de la importancia de la secuenciación lo podemos encontrar en los resultados del estudio PROfound, en el que participa la Unidad (más información aquí). Esta práctica, no obstante esta práctica es poco común, y únicamente en EEUU se realiza de forma más o menos habitual. E incluso allí, las mutaciones germinales (que, como hemos dicho son las que ya tiene el paciente en todas las células del cuerpo, no sólo las tumorales), se analizan en menos del 15% de los pacientes.
En este contexto se enmarca este proyecto. En trabajos anteriores de la Unidad, quedó claro que los pacientes con mutaciones en el gen BRCA2 muestran un peor pronóstico. En un estudio reciente, la Unidad mostró que a pacientes de cáncer de próstata metastásico con mutaciones en BRCA2, les funcionaba mejor cambiar el orden de uno de los tratamientos habituales: en lugar de administrar primero quimioterapia y luego un tratamiento hormonal, parece más beneficioso administrar la secuencia inversa, primero el tratamiento hormonal y luego la quimioterapia.
Sin embargo, para que un estudio tenga la potencia como para cambiar la práctica clínica habitual necesita un mayor número de pacientes, en este caso se necesita un estudio que abarque al menos a 2000.
Por eso, para llegar a los 2000 pacientes, se secuenciarán las mutaciones germinales de pacientes de Málaga, pero también de otros hospitales españoles e internacionales. A estos pacientes se los incorporará a un estudio en el que se estudiarán diversos aspectos:
- Confirmar que el tratamiento de primero tratamiento hormonal y luego quimioterapia es más adecuado que el inverso en pacientes con mutaciones en BRCA2.
- Confirmar con contundencia si las mutaciones en genes de reparación del ADN (en general) tardan menos en desarrollar resistencia a los tratamientos habituales que los pacientes sin estas mutaciones.
La relevancia de este proyecto es grande, puesto que puede cambiar la práctica clínica y mejorar los tratamientos de los pacientes con cáncer de próstata metastásico. También puede ser clave en el establecimiento de la secuenciación como práctica habitual en estos pacientes.
Además, en este estudio se secuenciará a un enorme número de pacientes de próstata con metástasis de toda España. Esto es importante, porque al no estar aún en las recomendaciones, a estos pacientes se les efectuará un procedimiento que sus hospitales aún no les puede proporcionar: una secuenciación, un estudio genético, un seguimiento más estrecho, y unas opciones terapéuticas más personalizadas en función de las alteraciones que muestre.
Últimos avances
Estudio y secuenciación del ADN de pacientes de cáncer de próstata:
La pandemia de COVID19 retrasó la mayoría de proyectos de investigación que implicaban la recogida de muestras de pacientes, y complicó notablemente el desarrollo de colaboraciones internacionales. A pesar de todo, el equipo de la Dra. Castro ha logrado sobreponerse a ello y realizar importantes avances.
La Dra. Castro y su equipo han logrado reunir muestras de más de 1400 pacientes, tanto de hospitales españoles como de instituciones internacionales (Hospital Gustave Roussy de París, Institute Scientifico Romagnolo de Italia, y la John Hopkins Medicine School de Estados Unidos) Además se recibieron un gran número de muestras de pacientes de México. A estas muestras ya se les ha hecho una secuenciación, para comprobar qué alteraciones heredables (germinales) tenían los pacientes.
Los resultados de estos análisis han arrojado conclusiones muy interesantes. Una de las más relevantes, y que puede tener mucha importancia en la práctica clínica, tiene que ver con los pacientes que presentan tumores que aún no tienen metástasis pero resisten a los tratamientos. Los datos del análisis de los 1400 pacientes muestran que entre estos pacientes un número importante (un 8%) tiene mutaciones en BRCA2, y por lo tanto, presentarán enfermedades de mayor riesgo. Esto significa que si en la práctica clínica se incorporase la secuenciación para pacientes con enfermedad resistente (pero aún no metastásica), podríamos identificar antes a los pacientes con mayor riesgo de este grupo, y actuar de manera más temprana.
De hecho, los análisis confirman el riesgo que significa tener alteraciones genéticas en el gen BRCA2: A los pacientes con cáncer metastásico que tenían mutaciones en BRCA2 las diferentes sucesivas terapias les funcionaban mucho menos tiempo que al resto de pacientes.
Además, los pacientes que tienen alterado BRCA2 en todas las células del cuerpo (no sólo en el tumor), tienen más posibilidades de desarrollar alteraciones en otros genes, lo que parece estar relacionado con menos supervivencia de estos pacientes.
Todos estos datos confirman las hipótesis del equipo:
- Es fundamental secuenciar el ADN de los pacientes de cáncer de próstata, tanto el de las células tumorales como el de las células sanas, para identificar a los pacientes con mayor riesgo y actuar de manera temprana.
- Los pacientes con alteraciones en BRCA2 y otros genes de reparación del ADN desarrollan resistencia a los tratamientos mucho antes que el resto de pacientes.
Identificación de mutaciones heredables en pacientes de cáncer de próstata y consejo genético a familiares:
Aproximadamente un 10% de todos los tumores se ven influidos por una mayor predisposición genética a padecerlos. Es decir, hay un 10% de los pacientes de cáncer que si los identificásemos, podríamos actuar de manera temprana e incrementar las opciones de tratarles correctamente. No obstante, realizar un análisis de las mutaciones familiares a todo el mundo es, todavía, inviable. Es importante saber a qué pacientes es importante realizarles estos estudios. Anteriores resultados del equipo mostraban que en muchos casos, ciertos tipos de mutaciones que tienen las células tumorales de cáncer de próstata no las tiene solamente el tumor, sino que ya las tenía el paciente desde su nacimiento; es decir, son mutaciones familiares. Se trata de un descubrimiento muy importante: Según estos datos, si se identifica determinado tipo de mutación en los tumores, será muy recomendable mirar si el paciente tiene alguna de estas mutaciones heredadas de sus familiares.
Cuando en una familia se identifican casos de este tipo de mutaciones, es importante poder guiarles y hacerles un seguimiento, para reaccionar a tiempo en caso de aparición de tumores. Para aconsejar a estos pacientes, hacer seguimiento familiar y evaluar sus riesgos (lo que se denomina Consejo Genético) el equipo de la Dra. Castro ha inaugurado una unidad de Genética del Cáncer. Durante los últimos meses se ha ayudado a 167 hombres con cáncer de próstata; los que tenían mutaciones hereditarias han podido entrar en programas de prevención y de detección temprana, y ayudar a detectar posibles tumores en sus familiares y a actuar lo antes posible, algo que puede contribuir a salvar muchas vidas.
Otras aportaciones del grupo de investigación:
Una de las grandes fortalezas de este grupo de investigación es que sus hallazgos tienen gran potencial para cambiar la práctica clínica, es decir, mejorar cómo proceden los médicos ante determinadas características y situaciones de sus pacientes. Un ejemplo reciente es el siguiente: Las guías médicas actuales asocian el aspecto y morfología de ciertos tumores de próstata bajo el microscopio con ciertas mutaciones genéticas. No obstante, el equipo de la Dra. Castro ha demostrado que en un estudio con más de 170 pacientes que esta asociación es imprecisa. Estos resultados, publicados en el European Journal of Cancer, ayudarán a refinar los diagnósticos de los pacientes de cáncer de próstata.
Otra de las características distintivas de la Dra. Castro y su equipo es su capacidad de colaboración con equipos internacionales. Por ejemplo, a lo largo del proyecto ha colaborado con equipos del Instituto Gustave Roussy o de la Universidad de Washington en varios estudios. En ellos se profundiza en la relación de las alteraciones en los mecanismos de reparación del ADN, su relación con la respuesta a las terapias y cómo puede ayudar esto a seleccionar el tratamiento. Los resultados de uno de estos trabajos han sido muy relevantes. Por ejemplo, fueron presentados en uno de los congresos de cáncer más importantes del mundo, ESMO 2021, y escogidos como uno la mejor comunicación en póster de ese congreso.
Las contribuciones de la Dra. Elena Castro al diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata son tan relevantes que ha sido invitada a presentar sus datos o a dar conferencias en algunos de los congresos más importantes del mundo, como el congreso de Cáncer Genitourinario de la American Society for Clinical Oncology 2023, el congreso de la European Society for Medical Oncology 2022 o el de la European Association of Urology. Además ha sido nombrada ESMO Faculty, un selecto conjunto de expertos en diversos tipos de cáncer nombrados por la European Society for Clinical Oncology, la sociedad europea de oncología más importante.
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