Contexto

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente en mujeres. En nuestro país, se estima que una de cada diez mujeres puede padecerlo en algún momento de su vida. Aunque una gran mayoría de los tumores de mama se acaban curando, aún hoy en día cerca de un 20% de las pacientes no lo superan. La resistencia a los tratamientos o la ausencia de terapias específicas contra determinados tipos de cáncer de mama son la principal causa de que ciertos tumores no se puedan eliminar completamente. Más información sobre el cáncer de mama y sobre sus tratamientos actuales aquí y aquí. 

Los doctores Atanasio Pandiella y Alberto Ocaña llevan años trabajando en los tumores de mama con peor pronóstico o que se vuelven resistentes a los tratamientos, tratando de analizar al detalle molecular cada tipo de tumor y buscar terapias adecuadas.

Gran parte de sus esfuerzos los dedican a los dos subtipos más agresivos de cáncer de mama, los tumores triple negativos y los tumores Her2+ (más información aquí):

El Cáncer de Mama Triple Negativo se llama así porque las células tumorales no presentan ciertas moléculas que definen a otros tipos de cáncer de mama. Son tumores con mal pronóstico y hoy por hoy no hay apenas terapias específicas. Por tanto, es urgente la investigación en este campo para poder desarrollar terapias efectivas contra este tipo de tumores.

Por otro lado, los Cánceres de Mama HER2+ son tumores muy agresivos cuyas células presentan gran cantidad de una proteína llamada HER2, que es la principal causa de su transformación maligna. La vida de estas pacientes cambió cuando a finales de los años 90 gracias se diseñaron terapias contra HER2, que consigue tratar muy eficazmente a estos tumores. No obstante, el problema actual de estas terapias es que a pesar de su alta eficacia, un número importante de pacientes desarrolla resistencia a ellos con el tiempo. Por tanto, es imprescindible que la investigación proporcione nuevas maneras de tratar a estas pacientes.

Descripción del Proyecto: 

Las investigaciones sobre cáncer de mama en las que trabajan en colaboración Atanasio Pandiella y Alberto Ocaña, se pueden agrupar en tres proyectos. En ellos se abordan nuevas alternativas terapéuticas para los tipos de cáncer de mama más agresivos:

Proyecto de Tumores de Mama Triple Negativos:

Este innovador proyecto consiste en utilizar las últimas herramientas de análisis molecular y genético para identificar elementos en la superficie de las células de tumor triple negativo, y las distingan de las células sanas. Una vez se determinan estas moléculas características, se generarán anticuerpos contra ellas, que a modo de misil teledirigido transportarán un fármaco específico contra la célula tumoral. Otro tipo de estudios intentará hacer que las células del sistema inmune puedan reconocer como extrañas a las células tumorales, para así atacarlas.

Proyecto de Tumores de Mama Her2+:

Para estudiar cómo surgen las resistencias a los tratamientos habituales contra tumores Her2+, los investigadores de este proyecto desarrollan varios modelos de laboratorio que simulan estas resistencias. Por ejemplo, crean líneas celulares resistentes a los diversos tratamientos. Luego comparan mediante métodos moleculares o genéticos estas células resistentes con células normales o células tumorales no resistentes a los tratamientos. De esta manera consiguen encontrar características únicas de las células tumorales resistentes a los tratamientos. Estas características pueden convertirse en puntos débiles contra los que diseñar nuevos tratamientos.

Otro enfoque similar, pero con un giro muy novedoso, consiste en estudiar los tumores que responden muy bien a las terapias, y buscar qué características tienen esos tumores. Aunque técnicamente este enfoque es complicado, puede proporcionar enormes pistas para comprender qué mecanismos de las células tumorales debemos pulsar para conseguir mejores terapias contra este tipo de cáncer tan agresivo.

Últimos avances: 

Tumores de Mama HER2+:

Los investigadores del Proyecto CRIS de Cáncer de Mama, en una colaboración con la universidad G D’Annunzio Chieti-Pescara de Italia, han desarrollado un potencial tratamiento para pacientes cuyos tumores se han vuelto resistentes a las terapias contra HER2.

La terapia parte de la observación de que los tumores de pacientes que tienen altos niveles de HER2 también presentan altos niveles de una proteína similar, HER3. Prácticamente ninguna otra célula del cuerpo tiene niveles muy elevados de HER3, lo que hace relativamente fácil identificar y atacar específicamente a estas células. Con este fin se diseñó un anticuerpo (como los que se están desarrollando para tumores triple negativos) que se pega con alta eficacia a HER3. Además, este anticuerpo tiene unido a su cola un fármaco que destruye el esqueleto de las células tumorales. El anticuerpo se une solamente a las células tumorales con HER3, ignora a las células sanas, y elimina sólo las células tumorales, por lo que esta terapia tiene muy pocos efectos secundarios. Los buenos resultados de laboratorio se han publicado en una prestigiosa revista científica y han abierto la puerta a próximos ensayos clínicos (más información aquí y aquí).

No obstante, no todas las pacientes tienen por qué responder a estos tratamientos con anticuerpos contra HER3. Se necesita identificar señales en los tumores (los llamados biomarcadores) que permitan predecir qué tumores tienen más probabilidades de responder. Naturalmente, una de las condiciones para que estas terapias funcionen es que las células tengan HER3 en su superficie. El equipo ha desarrollado un método para hacer estas determinaciones en pacientes y podría ser muy útil en el diagnóstico.

Otro de los avances de este grupo se centra en las nuevas modificaciones del trastuzumab, uno de los primeros tratamientos que se crearon contra los tumores Her2+. Se une HER2, lo inhabilita, y la célula tumoral muere. No obstante, como muchas pacientes desarrollan resistencia a estos tratamientos, se lleva años trabajando en modificarlo y evitar las resistencias. Uno de estos tratamientos nuevos es una terapia aprobada en USA llamada Trastuzumab-Deruxtecan. Esta terapia ha mostrado resultados espectaculares en la clínica,pero aun así las pacientes pueden acabar desarrollando resistencias.

El laboratorio del Dr. Pandiella está estudiando cómo ocurren estas resistencias. Están desarrollando modelos de laboratorio que reproducen estas resistencias, para analizar cómo ocurren y cómo luchar contra ellas. Es importantísimo conocer los mecanismos de resistencia cuanto antes, incluso de las nuevas terapias, para anticiparnos y poder dar una oportunidad a aquellas pacientes que no responden a los tratamientos.

Los equipos del Dr. Pandiella y Ocaña son especialistas y una referencia en resistencias a todos estos tipos de tratamientos. Buena prueba de ello es que importantes revistas científicas les invitan con frecuencia a hacer revisiones sobre la situación actual de estas terapias (Por ejemplo en la revista internacional Cancers, (link aquí).

Proyecto de Tumores de Mama Triple Negativos:

El cáncer de mama triple negativo, a diferencia de otros tipos de cáncer de mama, no tiene un punto débil claro que atacar mediante fármacos. Aunque se está trabajando muy intensamente en buscar tratamientos específicos para este tipo de cáncer, de momento la quimioterapia sigue siendo la opción más utilizada.

Desde hace poco se está estudiando el uso de un tipo de fármacos llamados Inhibidores de BET. Estos fármacos impiden que las células tumorales pongan en marcha algunos de los mecanismos que les permiten multiplicarse y expandirse. El problema es que como ocurre con muchos otros tratamientos, las células tumorales acaban volviéndose resistentes a estos tratamientos.

En este grupo, los investigadores han visto que las células tumorales, cuando se vuelven resistentes a los inhibidores de BET, se vuelven vulnerables a otro tipo de fármacos: Los inhibidores de una proteína llamada PLK1. Lo interesante es que hay inhibidores de PLK1 que ya están en estudios clínicos, como el volasertib, por lo que se abre una puerta a posibles ensayos clínicos en los que se utilice esta estrategia: Utilizar inhibidores de BET para tratar el cáncer de mama triple negativo y usar volasertib para evitar que las células tumorales se vuelvan resistentes a esta terapia.

En cuanto al diseño de anticuerpos combinados con fármacos contra las células de tumores triple negativos, los investigadores prácticamente han concluido los experimentos buscar una diana y un anticuerpo contra ella (unido a un fármaco. Tras un profundo análisis de las proteínas y material genético de las células de tumores triple negativo, nuestros investigadores han identificado una buena diana, denominada CD98, contra la que dirigir los anticuerpos conjugados a fármacos (ver explicación del proyecto arriba). Esta terapia ha mostrado efectividad en gran cantidad de estudios en líneas celulares y en modelos animales, lo que constata el recorrido que este proyecto tiene por delante. Los excelentes resultados se han publicado en la revista internacional The Journal of Experimental Medicine (link aquí y aquí). Por lo tanto, los investigadores están trabajando en la posibilidad de diseñar ensayos clínicos con pacientes para avanzar en el desarrollo de este tratamiento hacia una terapia habitual.

Además, este trabajo abre muchas puertas: Además de los ensayos clínicos que puedan derivarse de estos resultados, es posible que otros tipos de tumor tengan altos niveles de CD98 y podamos atacarlos mediante anticuerpos unidos a fármacos; por otro lado, estos resultados constatan que este tipo de terapias verdaderamente tienen un enorme potencial a la hora de tratar diferentes tipos de tumor.