Cada año se diagnostican en España 3.000 casos de Mieloma Múltiple. Gracias a la investigación y a un tratamiento innovador, Lola Manterola superó un complicado diagnóstico y es lo que le motivó para fundar CRIS contra el cáncer con el fin de impulsar la investigación, acercar tratamientos oncológicos a los pacientes y salvar vidas.
Coincidiendo con el Dia Mundial del Miéloma Múltiple conversamos con el investigador Antonio Valeri, miembro de la Unidad HUNET-CRIS de Tumores Hematológicos en el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, que se mantiene en primera línea de investigación y ha beneficiado a más de 660 pacientes en más de 250 ensayos clínicos.
La Unidad CRIS es pionera y punta de lanza en el tratamiento de enfermedades hematológicas mediante terapia celular. ¿en qué terapias celulares estáis trabajando actualmente, y qué perspectivas hay?
El laboratorio de Hematología Traslacional CRIS tiene ocho sub-proyectos abiertos en esta área y ha generado 8 moléculas CAR hasta la fecha con tres especificidades distintas disponibles. Las indicaciones en las que nos centramos para el tratamiento con esta inmunoterapia son el mieloma múltiple (MM) y la leucemia mieloide aguda. El grupo se ha focalizado en la terapia NK-CAR, aunque también producimos efectores T-CAR convencionales, T-CAR de memoria y T-CAR entrenados inmunológicamente (ICTs). Los CAR que utilizamos frecuentemente son los basados en el reconocimiento del antígeno de maduración de la célula B (BCMA) y una aproximación de receptor quimérico con estructura de reconocimiento no basada en anticuerpos, el NKG2D CAR.
¿Son las células Natural Killer y sus modificaciones el futuro del tratamiento del mieloma?
Tradicionalmente la célula NK ha sido considerada, como efector para la inmunoterapia, una célula muy segura pero muy poco eficaz, incluso en contexto alogénico (de donante sano a paciente). Los primeros ensayos con células NK modificadas genéticamente con CD19-CAR están corroborando la práctica inexistencia de toxicidad pero están revelando al menos la misma eficacia, lo que le va a permitir competir con la terapia T-CAR como aproximación terapéutica. Las células NK-CAR tienen algunas ventajas únicas utilizables en la terapia adoptiva en comparación con las células T: 1) No producen neurotoxicidad ni tormenta de citoquinas en contexto autólogo, ni enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en el alogénico, son seguras; 2) Tienen múltiples mecanismos para desencadenar la actividad citotóxica, incluso cuando ha desaparecido la diana CAR; y 3) La producción de células NK-CAR alogénicas permite una terapia universal, para cualquier paciente, por lo que es mucho más factible y menos costosa que la producción T-CAR.
¿Qué papel juega la inmunoterapia?
La inmunoterapia NK-CAR actualmente está concentrando mucho interés científico en MM por estas cuestiones. En nuestra opinión es una de las inmunoterapias más prometedoras pero, como todos los tratamientos, no está exenta de desventajas. Las más importantes son su falta de persistencia en el paciente y su refractariedad a la modificación genética comparada con la T-CAR. El grupo realiza un esfuerzo de investigación para aumentar la persistencia de los efectores NK-CAR mediante el re-direccionamiento genético de nuevas poblaciones de memoria, como la inducida por citoquinas o la expresión de CARs armados que pueden expresar también citoquinas que permiten el auto-sostenimiento de la población en el paciente. En cuanto a la segunda desventaja, en el laboratorio también se intenta descifrar cómo aumentar las eficacias de transducción de los lentivectores en estos efectores, que son los vectores que con más frecuencia se utilizan para dirigir la expresión del CAR. La limitación en la duración de las respuestas y la aparición de resistencias es un fenómeno frecuente en la terapia T-CAR. No hay ninguna razón evidente por la que estas resistencias no puedan aparecer también durante la terapia NK-CAR, por lo que el laboratorio se está anticipando y está estudiando la relevancia de algunos puntos de control inhibitorios en la resistencia específica a los efectores NK-CAR.
En cuanto a la fuente de obtención de efectores alogénicos, actualmente podemos generarlos en el laboratorio desde células NK de sangre periférica y células NK de cordón umbilical de donantes o desde la línea celular NK92 MI. Cada tipo de efector NK-CAR obtenido de distinta fuente también tiene sus ventajas y sus inconvenientes, por lo que habrán de seleccionarse en los distintos contextos del tratamiento del MM. Más del 80% de los resultados preclínicos fallan en la traslación a la práctica clínica habitual. Por esta razón, el grupo está invirtiendo también capacidad logística y recursos para el desarrollo de un modelo de ratón humanizado de MM en el que ensayar las inmunoterapias CAR con alta predictibilidad.
¿Cómo es de importante seguir impulsando esta línea de investigación?
Recientemente se ha iniciado un ensayo con células NK-92 BCMA CAR del que aún no se han publicado resultados, hasta la fecha es el único ensayo con NK-CAR registrado. Gracias al desarrollo preclínico citado previamente, nuestro grupo, con la ayuda de la fundación CRIS, está muy cerca de iniciar un ensayo clínico fase I con efectores NKG2D CAR en MM, LMA y en tumores sólidos metastásicos.
Una vez realizadas todas las modificaciones que permitan optimizar el producto y solventar las desventajas citadas, estamos convencidos de que los efectores NK-CAR van a tener un papel preponderante en la inmunoterapia CAR en MM.
Varias publicaciones recientes de la Unidad CRIS están relacionados con el seguimiento de la enfermedad mínima residual en pacientes de mieloma. ¿Qué es, y por qué es tan importante?
La enfermedad mínima residual (EMR) es el término empleado para describir la pequeña cantidad de células cancerosas que permanecen en el cuerpo después de que el tumor responda al tratamiento. La detección de EMR sirve a los hematólogos para evaluar la eficacia del tratamiento y es un indicador de qué pacientes corren el riesgo de sufrir una recaída. También puede ayudar a los especialistas a confirmar que un cáncer está realmente en remisión, vigilar el estado de la remisión e identificar la reaparición precoz de la enfermedad hematológica maligna, que va a permitir el cambio de línea de tratamiento. La presencia de EMR después del tratamiento puede deberse a que no todas las células cancerosas respondieron a la terapia o a que las células cancerosas se volvieron resistentes a las estrategias terapéuticas empleadas.
¿Siguen profundizando en esta área?
Muchos de los esfuerzos que está realizando nuestro laboratorio y que se han publicado recientemente están enfocados a demostrar el verdadero impacto pronóstico de la EMR en mieloma múltiple, es decir, si su negativización es el mejor predictor independiente de la supervivencia del paciente frente a otros precedentes hasta la fecha.
La clave está en la detección.
Hoy en día, las nuevas combinaciones de tratamientos en la patología consiguen tal supresión de las células clonales plasmáticas que se vuelven indetectables por los métodos de análisis convencional. Por esta razón, se emplean ya en la práctica clínica métodos muy sensibles como son la citometría de flujo y la secuenciación de próxima generación (NGS), que se apoyan en técnicas de imagen como el PET/TAC para su monitorización. La Unidad de Hematología Traslacional CRIS también ha publicado trabajos para incrementar la sensibilidad en la detección de EMR en respuestas muy profundas y cuantificar el impacto pronóstico de la profundidad, duración de la EMR negativa y dirección de la respuesta. Se ha investigado también recientemente la potencia en combinación de estas técnicas de análisis para incrementar la capacidad predictiva de la EMR detectada.
La presencia de EMR y la sensibilidad técnica para detectarla, si es que existe, importa y mucho en MM porque ya se ha demostrado que los pacientes que no presentan indicios de EMR después del tratamiento progresan mucho más tarde de la enfermedad y creemos que es el factor de riesgo independiente que va a ser la base para establecer el criterio de “paciente curado”, sobre todo en la era de los nuevos tratamientos con inmunoterapias.
La esperanza de vida de los pacientes de mieloma se ha doblado durante los últimos 10 años. ¿Qué se puede esperar de los próximos 10?
En mi opinión hay señales para ser optimistas y esperar un salto similar o mayor del que ocurrió en la primera década de este siglo en el pronóstico con la irrupción de las combinaciones de tratamiento con los inmunomoduladores y los inhibidores de proteosoma, junto con el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Es más, el continuo desarrollo de nuevos fármacos hace que actualmente existan ya un número relevante de pacientes que alcanzan sin problemas desde el diagnóstico la supervivencia media de la población general. Esto era impensable hace apenas 10 años.
Suena esperanzador.
El armamentarium actual de tratamiento contra el mieloma está consiguiendo una cronificación de facto de la patología y no es infrecuente observar pacientes que se encuentran en la séptima, octava e incluso en una línea más avanzada de tratamiento. Este éxito se traduce en una acumulación de pacientes en un escenario de refractariedad y/o recaída, así que además de optimistas debemos ser ambiciosos y abordar con nuevos tratamientos sobre todo este contexto clínico, porque en la década de los 30 el objetivo no debe ser otro que la curación de los pacientes. En ese sentido se están produciendo mejoras constantes en la evaluación del diagnóstico, en las combinaciones de tratamiento y la determinación de la respuesta. Es difícil realizar este tipo de predicciones. Quién iba a pensar, por ejemplo, el impacto que podría tener la talidomida en MM hace 25 años. Pero parece evidente que el desarrollo de las técnicas de análisis masivo, la multi-ómica y los avances en bioinformática, el big data, van a acelerar la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas y de biomarcadores para evaluar la respuesta a estos nuevos tratamientos o la resistencia de la célula mielomatosa.
¿Dónde se está poniendo el foco?
En la actualidad se está realizando un ingente esfuerzo investigador para mejorar el pronóstico y acercarnos a la curación. El Departamento de Hematología Traslacional CRIS está enfocado en algunos asuntos de actualidad en la patología, por ejemplo, el impacto del tratamiento precoz de los pacientes con MM quiescente de alto riesgo, la incorporación de los anticuerpos monoclonales anti-CD38 a las cuádruplas de tratamiento en primera línea, el estudio de la biología del sistema inmune de los pacientes “superrespondedores”, un equilibrio que les permite alcanzar remisiones duraderas sin tratamiento aun con EMR positiva, etc. Uno de los mayores impactos en el pronóstico de los pacientes lo va a proporcionar la decisión de tratamiento en la práctica clínica en función de la estratificación del riesgo, que ya es inminente en MM, al igual que ocurre en otras patologías onco-hematológicas.
¿Hay tratamientos para hacernos ser optimistas?
Pero si hay algún tratamiento prometedor que nos permita ser optimistas en la potencial curación, y que ya está revolucionando la terapia en MM, son las aproximaciones basadas en inmunoterapia y en concreto la terapia adoptiva CAR. En MM todavía no está aprobado ningún tratamiento T-CAR hasta la fecha pero dos de estos tratamientos con células T-CAR BCMA han arrojado resultados impresionantes de eficacia en ensayos clínicos en pacientes multi-refractarios en línea avanzada de tratamiento, produciendo una alto porcentaje de respuestas de excelente calidad, con una toxicidad manejable, menor incluso que las de los CD19-CAR aprobados. Estos productos son LCAR-B38M (JNJ-68284528) e idecabtagene vicleucel (ide-cel; bb2121). Los resultados obtenidos con este último producto CAR van a facilitar su aprobación inminente por parte de la FDA. A pesar de la profundidad y velocidad de las respuestas clínicas obtenidas, los pacientes tratados con BCMA CAR T no alcanzan remisiones sostenidas y suelen recaer entre el primer y el segundo año de tratamiento, en función del producto CAR administrado. Un intensísimo esfuerzo investigador está intentando descubrir el origen de esa resistencia a la terapia BCMA CAR en MM y vulnerarla, un esfuerzo en el que el laboratorio de Hematología Traslacional CRIS también está implicado actualmente.
Es muy revelador todo lo que apunta, pero será vital seguir impulsando la investigación, ¿verdad?
En definitiva, estamos asistiendo a una segunda revolución en el tratamiento del MM con un horizonte esperanzador. Aún hay mucho trabajo por realizar para el refinamiento de los tratamientos en la preclínica y también será crítico conocer cuáles de las numerosas nuevas combinaciones de tratamientos se podrán utilizar y cuándo deben ser administradas. Ese conocimiento solo emana de las comparaciones obtenidas en ensayos clínicos. El apoyo de CRIS va a seguir siendo fundamental en ambos aspectos.