Unidad de Terapias avanzadas para cáncer infantil

Proyectos destacados
Investigador que dirige el proyecto: Dr. Antonio Pérez.
Centros: Hospital Universitario de la Paz, Madrid.
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Contexto:

El cáncer es la principal causa de muerte infantil en nuestro país por enfermedad.  Se diagnostican al año 1.400 niños con cáncer en España, de los cuales un 20% muere. Esta cifra se ha mantenido estancada durante las últimas décadas. A pesar del dramatismo de la situación, los tratamientos contra el cáncer infantil están estancados desde hace 30 años, ya que el cáncer infantil es muy diferente del cáncer en adultos. La razón es que no conocemos los mecanismos que hacen que se formen los tumores en niños, ni tampoco las razones de que su sistema inmunitario no sea capaz de combatirlos.

Por lo tanto, es imprescindible desarrollar la investigación clínica para poder comprender cómo se produce el cáncer, tratar de evitarlo y combatirlo mediante terapias más eficaces y con menos efectos secundarios. Todo ello pasa por la investigación y por el desarrollo de ensayos clínicos. Estos ensayos constituyen el marco científico ideal, donde se preserva la seguridad del paciente y de los profesionales sanitarios, y se exploran las pruebas de concepto alcanzadas en el laboratorio. En nuestro país aún es necesario impulsar y desarrollar ensayos clínicos en niños que ayuden en el avance de las terapias contra el cáncer infantil.

Descripción del Proyecto: 

Coordinada por Antonio Pérez Martínez, esta Unidad CRIS de Terapias Avanzadas da un paso al frente en el tratamiento de los cánceres infantiles y crear un equipo de trabajo multidisciplinar e integrado que combine la investigación puntera, los ensayos clínicos y las terapias más avanzadas. Médicos, investigadores, enfermería, genetistas, inmunólogos, bioinformáticos, gestores de calidad y de datos, etc, se unen para tratar de forma cada vez más personalizada los casos más difíciles de cáncer infantil.

Su objetivo es tanto mejorar las terapias actuales de los cánceres infantiles como desarrollar otras nuevas y asegurar su disponibilidad al paciente (traslación) de la manera más ágil posible. Esta Unidad CRIS permitirá la investigación in situ, el desarrollo de terapias innovadoras mediante ensayos clínicos, y una práctica clínica cada vez más personalizada y única para cada paciente.

Estructura de la Unidad CRIS de Terapias Avanzadas: 

La Unidad de Terapias Avanzadas es una estructura de trabajo interdisciplinar, formada por profesionales de distintos ámbitos. La Fundación CRIS ha financiado la construcción de su ubicación física en la 8ª Planta del hospital Materno-Infantil del Hospital Universitario de la Paz, en Madrid. Este espacio, cuya construcción ha costado 1.000.000 €, consta de:

  • 10 habitaciones.
  • 4 habitaciones de aislamiento de última generación para trasplantes de progenitores hematopoyéticos. 
  • Zona de ensayos clínicos.
  • Zona de preparación de tratamientos. 
  • Laboratorio especializado
  • Zona de trabajo para investigadores, clínicos y monitores de ensayos clínicos.

El éxito de la Unidad de Terapias Avanzadas consiste en el trabajo coordinado de profesionales de múltiples disciplinas, que se coordinan para acelerar al máximo la transformación de los nuevos conocimientos científicos a tratamientos innovadores para niños sin otras opciones terapéuticas. La Fundación CRIS financia a estas personas, la verdadera estructura de la Unidad de Terapias Avanzadas, con una aportación de 1.000.000€ a tres años.

Profesionales financiados por CRIS:

  • Pediatra onco-hematólogo.
  • Genetista.
  • Bioinformático.
  • Técnico de laboratorio genética molecular.
  • Técnico de laboratorio de terapia celular.
  • Gestor de proyectos y ensayos clínicos.
  • Experta en aspectos regulatorios de medicamentos de terapias avanzadas.
  • Medical writer.
  • Investigadores Pre- y Posdoctorales

Una de las señas de identidad de los tratamientos que se están desarrollando en la Unidad CRIS de Terapias Avanzadas son las terapias celulares de última generación. En ellas se suministran al paciente tropas del sistema inmunitario fortalecidas y especializadas en destruir tumores. 

Estas terapias, sin embargo, requieren de una manipulación de células muy precisa y delicada, que y deben realizarse bajo unos altísimos estándares de calidad en entornos que combinan la manipulación manual con sofisticadas automatizaciones. 

Algunos resultados recientes de la Unidad:

La Unidad se puso en marcha en octubre de 2018, y desde el principio está funcionando a pleno rendimiento. Desde su apertura se han tratado más de 578 niños con patologías muy variadas: diversos tipos de enfermedades y tumores sanguíneos, como leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia de fenotipo mixto, aplasia, inmunodeficiencias primarias o linfoma de Hodgkin. También se ha tratado un gran número de tumores sólidos incluyendo Sarcoma de Ewing, Osteosarcoma, Meduloblastoma, Neuroblastoma, Gliomas … En esta Unidad CRIS se aplican terapias celulares e inmunoterapia de manera habitual, incluyendo células CAR-T, diversas terapias dirigidas contra mutaciones características de los tumores individuales de ciertos pacientes, e inmunoterapia. 

A lo largo de estos últimos años el grupo que dirige Antonio Pérez Martínez ha recibido varios premios y reconocimientos entre los que destacamos:

  • Grupo de excelencia: El Servicio Hemato-Oncología infantil del Hospital La Paz ha conseguido el Best In Class (BIC) 2020 a la Mejor Unidad de Referencia en Terapias Celulares Avanzadas.
  • El Proyecto de COVID-19 ha sido reconocido como el Mejor Proyecto Nacional, del Premio Excellence Prizes 2019 by IdiPAZ.
  • El Proyecto de COVID-19 (formación de linfoteca para terapia COVID-19) ha sido seleccionado para participar en la edición Healthstart madri+d 2020
  • El proyecto de COVID-19 ha sido seleccionado como uno de los 20 finalistas entre más de 700 proyectos en el Hackathon virtual “VenceAlVirus” 2020
  • Mejor publicación científica galardonado por las sociedades científicas GETH y SEHOP. 2017

En cuanto a los proyectos y ensayos que se están llevando a cabo en la Unidad: 

Proyecto Gabi:  

Nuestro organismo cuenta con un eficiente ejército especializado en rechazar a los tumores. Hay diversos tipos de células que colaboran en nuestras defensas contra el cáncer, pero resumiendo podríamos hablar de dos: 

  • Las células Natural Killer, que patrullan por el cuerpo y eliminan cualquier célula en mal estado o sospechosa de ser tumoral, y los Linfocitos T, células de élite del sistema inmunitario. La mayoría de células NK tienen un receptor su superficie (NKG2D) que identifica una molécula que aparece en la superficie de las células cuando se encuentran en mal estado, incluyendo cuando se transforman en tumorales.  Cuando ese receptor identifica una célula en mal estado, la NK la elimina.
  • Los Linfocitos T, células de élite del sistema inmunológico. Hay millones diferentes, y cada uno se especializa en un tipo de amenaza o enemigo. Son muy efectivas pero muy selectivas, a diferencia de las NKs que atacan a un mayor número de amenazas, pero con menor efectividad que las células T.

En el proyecto Gabi se intentará unificar lo mejor de las células NK y los linfocitos T gracias a la tecnología CAR:

Se extraerán células T de memoria de un donante y se construirá un receptor especial (CAR) especial que añada el detector NKG2D típico de las células NK a los linfocitos T de memoria. De esta manera tendremos células T de memoria que:

  1. Como buenas células T de memoria, serán de larga duración y gran efectividad y capacidad destructiva de tumores.
  2. Además, contarán con la capacidad de reconocer un amplio espectro de células tumorales, como hacen las células NK. 

Esencialmente consiste en hacer una células-fusión NK-Célula T con lo mejor de cada una. La introducción de estas células supondrá unos refuerzos que permanecerán en el cuerpo durante largo tiempo, serán muy efectivos contra los tumores y además reconocerán un enorme espectro de células tumorales.

Este ensayo requiere gran cantidad de validaciones y autorizaciones, por la complejidad del proceso de generación de las GAby – Cells. Este tipo de células se ha administrado ya en algún caso como uso compasivo, pero la utilización en ensayos clínicos requiere un largo proceso, que está llegando a su fin:

La producción de las células CAR-NKG2D se debe realizar en una sala de alta limpieza, aislamiento y seguridad, denominada Sala Blanca. Esta Sala Blanca ya está construida y habilitada, pero requiere una serie de validaciones y autorizaciones para ponerse en funcionamiento. Estos trámites administrativos han sufrido diversos retrasos derivados de la pandemia de COVID-19, pero pese a todo, se espera poder empezar a incluir pacientes en este innovador ensayo para otoño de 2021.

Proyecto Fast-Track:  

El cáncer infantil es un conjunto de enfermedades que aparece como consecuencia de una serie de alteraciones genéticas (llamadas mutaciones) que provocan la transformación de una célula sana a una célula tumoral. Resulta esencial identificar con exactitud las alteraciones presentes en las células tumorales de cada paciente para llegar a un diagnóstico concreto y buscar el tratamiento más efectivo. Existen técnicas convencionales para identificar algunas de las alteraciones genéticas más comunes. Sin embargo, en ocasiones los niños presentan más de una de estas alteraciones u otras menos conocidas que no son detectadas por estas pruebas. La secuenciación masiva es un sistema de análisis del material genético que tiene el potencial de detectar un enorme número de mutaciones en una única prueba.

El proyecto Fast-Track consiste en aplicar estas técnicas de secuenciación masiva a los pacientes de cáncer infantil. De esta manera se hará una caracterización exhaustiva del perfil de alteraciones de cada paciente. Esto permite:

  • Afinar el diagnóstico del paciente y determinar con mayor exactitud el tipo de tumor de cada niño.
  • Identificar mejor las células tumorales, diseñar herramientas para hacer un mejor seguimiento de la progresión de cada paciente, y reaccionar más rápidamente en caso de recaídas o avance de la enfermedad.
  • Diseñar rápidamente nuevas estrategias de tratamiento y buscar fármacos que ataquen específicamente las alteraciones del tumor de ese paciente. Esto será especialmente importante en aquellos niños que no respondan a los tratamientos convencionales o se encuentren en recaída.

El procedimiento está diseñado para que, en caso de necesidad, se puedan obtener los datos genéticos y los posibles tratamientos alternativos en menos de dos semanas. Esta rapidez en el análisis puede ser clave, especialmente en casos de recaídas.

Durante el último año se han secuenciado los tumores de 36 pacientes, de los cuales 9 se encontraban en recaída o eran refractarios (resistentes) a los tratamientos. De estos últimos, 3 presentaban mutaciones que podían ser atacadas mediante fármacos existentes. Gracias a ello, han podido recibir un tratamiento personalizado específicamente dirigido contra los puntos débiles de su enfermedad.

Existen numerosos ejemplos de la importancia de este estudio personalizado de las alteraciones genéticas de los tumores de los niños con cáncer. Por ejemplo La Unidad CRIS consiguió tratar con éxito el fibrosarcoma de una niña recién nacida tras analizar el genoma del tumor e identificar una mutación genética que provoca otras enfermedades en adultos (una mutación en el gen TRK). Afortunadamente existe un fármaco contra esta mutación, el larotrectinib, lo que permitió curar a la niña y hacerlo con una calidad de vida excelente.

En otra ocasión, una niña con una leucemia mieloide aguda, poco frecuente en niños, no respondía a ningún tratamiento. La caracterización genética avanzada les permitió identificar que el tumor de esta paciente tenía una mutación en un gen llamado FLT3. Gracias a este hallazgo, se pudo buscar un tratamiento dirigido contra FLT3, se consiguió frenar la enfermedad y finalmente, tras un trasplante de médula, la niña se recuperó.

En resumen, esta estrategia de análisis caso por caso puede salvar un gran número de vidas.

Proyecto Hercanin:  

A finales de 2018 se creó una Unidad de Predisposición al Cáncer Infantil, un grupo multidisciplinar dirigido a poder identificar las mutaciones que aumentan el riesgo de desarrollar un tumor, tanto en los niños como en el resto de los miembros de una familia. 

A partir del análisis genético de los pacientes infantiles se descubrieron alteraciones que podrían causar tumores en otros miembros de su familia. De un total de 50 familias estudiadas se detectó que un 40% de ellas presentaba alguna alteración que podría aumentar el riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer.

Por otro lado, se han estudiado muestras de más de 270 niños con cáncer, en los que se ha analizado posibles alteraciones en más de 60 genes. En varios de estos pacientes se han detectado determinadas mutaciones que pueden indicar una cierta predisposición a desarrollar estas patologías. Los resultados obtenidos en estos análisis se están utilizando además para realizar estudios científicos en profundidad sobre la predisposición al cáncer de los pacientes infantiles, un campo del que apenas se conoce nada. 

En esta línea, recientemente el equipo ha publicado un estudio en la prestigiosa revista Clinical and Translational Oncology, en el que se analiza la predisposición al cáncer de las últimas etapas fetales y los neonatos.

En cualquier caso, los resultados de estos estudios son importantísimos, puesto que permiten anticiparse a la aparición de otros casos de cáncer infantil en familiares de los pacientes a los que se han encontrado estas mutaciones. Esto permite a la Unidad de Predisposición al Cáncer Infantil y al servicio de oncología médica del Hospital Universitario de la Paz proporcionar asesoramiento genético y un seguimiento adecuado a estas familias.

Proyecto de Neuroblastoma: 

El neuroblastoma es un tipo de tumor que principalmente afecta a niños por debajo de los cinco años, y representa casi un 9% de todos los casos de cáncer infantil en España. Se origina a partir de células nerviosas inmaduras, los neuroblastos, unas células que originan las neuronas y fibras nerviosas. Normalmente estas células están presentes en el feto, cuando son necesarias, y después del nacimiento desaparecen o maduran a neuronas. Sin embargo, en algunos niños estos neuroblastos no desaparecen, y como tienen gran capacidad para dividirse, pueden producir tumores

Se han realizado numerosos progresos en el tratamiento del neuroblastoma, pero ante la aparición de metástasis el porcentaje de supervivencia sigue siendo inferior al 30%. Por eso es fundamental identificar los mecanismos de la metástasis para poder combatirlos de manera eficaz.

El equipo del Dr. Antonio Pérez ha podido comprobar que las células Natural Killer podrían ser eficaces eliminando células de neuroblastoma. Como explicábamos previamente en el Proyecto GABI, las células NK suelen reconocer a las células anormales a través de un receptor llamado NKG2D. Para conseguir una terapia potente, duradera y eficaz contra las células de neuroblastoma, el equipo del Dr. Antonio Pérez ha introducido NKG2D en linfocitos T, creando una célula mixta NK-Linfocito T (GABI cells). 

No obstante, las células de Neuroblastoma son diversas, y los tumores de varios pacientes en ocasiones esconden las dianas que permiten a NKG2D identificarlas como anormales. Cuando esto ocurre, ni las NK ni las GABI cells son capaces de identificarlas y destruirlas. Por eso en estos momentos el laboratorio está trabajando en buscar maneras de que las células tumorales dejen de esconder estas dianas.  

Por lo tanto el objetivo de este trabajo consiste en lograr que las células tumorales de neuroblastoma vuelvan a ser visibles por NKG2D. En ese momento podremos aplicar las terapias celulares con linfocitos T con NKG2D (GABI cells) y destruir eficazmente al tumor. 

En estos momentos el equipo está trabajando en modelos de laboratorio. Si los resultados son positivos, esperan poder plantear un ensayo clínico con esta terapia en aproximadamente un año.  

Proyecto de Sarcomas Infantiles: 

El diseño de este proyecto es muy similar al del ensayo Gabi (ver arriba). Se utilizarán las células CAR-NKG2D para combatir las células tumorales de sarcomas infantiles.

Actualmente ya se cuenta con la autorización para la realización de un ensayo clínico por parte de la Agencia Española del Medicamento. Al igual que en el caso del proyecto Gabi, para la realización de este ensayo se requiere la validación y autorización de la Sala Blanca para producir las células CAR-NKG2D, así que el ensayo se iniciará cuando se autorice y valide el uso de esta sala.

Además también se está trabajando en un nuevo tipo de CAR llamado TRUCK, con mucho futuro en tumores sólidos como los sarcomas. Se trata de unos linfocitos T a los que no solamente se les añade un receptor para atacar al tumor, sino que se les dota de un sistema para reclutar a otras células del sistema inmunitario contra el tumor.

Proyecto de Cáncer Cerebral (Meduloblastoma): 

El meduloblastoma es el tumor cerebral maligno más común en niños. A pesar de las modernas técnicas de tratamiento, un 30-40% de ellos puede presentar recaídas o metástasis, ante lo cual los tratamientos efectivos son escasos. Entre los tratamientos con más proyección contra este tipo de tumores encontramos las terapias celulares basadas en células del sistema inmunitario. 

Como en varios de los anteriores proyectos y estudios, este proyecto, dividido en 2 partes, se basa en los linfocitos T y en las células Natural Killer

  1. Por un lado, gracias a los excelentes resultados obtenidos en el laboratorio en modelos de meduloblastoma usando células Natural Killer, se pondrá en marcha un ensayo clínico de Fase I en el que se infundirán células NK en pacientes infantiles de meduloblastoma en recaída. Estas células ya han mostrado en laboratorio una gran efectividad en la identificación y destrucción de células tumorales cerebrales, por lo que se esperan resultados positivos.
  1. Por otro lado, en este proyecto se continúa en la mejora de las células Natural Killer para luchar contra el meduloblastoma. Para ello, se está comprobando en laboratorio la seguridad y eficacia de una innovadora terapia basada en la tecnología celular CAR, de cara a sentar las bases para un futuro ensayo clínico para pacientes con meduloblastoma. Se está trabajando con varios tipos de CAR:
    1. CAR con el receptor NKG2D a linfocitos T, al igual que en los proyectos Gabi y el de Sarcomas Infantiles. Permite identificar a la mayoría de células anormales y destruirlas. 
    2. CAR con el receptor CD16. Este receptor permite marcar a las células tumorales con un anticuerpo y hacer que las células con el CAR se abalancen sobre ellas.
    3. CAR DUAL NKG2D-CD16. En este caso se añade un novedoso CAR doble a los linfocitos, que identifica a cualquier célula anormal y además atacaría a las células que nosotros marcásemos con anticuerpos.

Actualmente se está trabajando intensamente en la preparación del ensayo clínico Fase I. Éste se pondrá en marcha tan pronto como se autoricen las instalaciones y el proceso de elaboración de las terapias celulares en el hospital de la Paz, y la Agencia Española del Medicamento autorice el inicio del ensayo.

Terapias Celulares en el tratamiento de la COVID-19:De manera extraordinaria y debido a la gravedad de la situación, la Unidad CRIS ha lanzado un ensayo clínico que adapta las terapias celulares desarrolladas para el cáncer infantil, a pacientes con COVID-19 grave (Más información aquí).