Proyecto CRIS de Cáncer de páncreas

Investigadores que dirigen el proyecto: Dr. Mariano Barbacid
Centros en el que se desarrolla: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

Contexto:

El adenocarcinoma ductal de páncreas es un tipo de tumor que representa el 90% de los tumores malignos del páncreas. Se trata de un reto sanitario enorme, por varias causas. Por un lado, es uno de los tumores más agresivos y de progresión más rápida, lo que lleva al estremecedor dato de que el 95% de los pacientes fallecen. Por otro lado, generalmente se diagnostica tarde, y como además no hay tratamientos eficaces, la mortalidad es muy alta. Por estas razones, es el tercer tumor más mortal en España, pues se estima que en 2020 fallecerán 7120 pacientes por cáncer de páncreas.

Aunque los tratamientos contra el cáncer han evolucionado mucho durante los últimos años, los tratamientos que se usan de manera habitual contra el cáncer de páncreas siguen basándose en terapias con poca especificidad y considerables efectos secundarios.

Descripción del Proyecto:

Desde hace tiempo se sabe que la mayoría de los tumores de páncreas empiezan con mutaciones en una proteína que controla muchísimos procesos celulares, llamada K-Ras. Este es el primer paso de un proceso que continúa con acumulación de otras mutaciones que hacen que las células del páncreas se transformen en tumorales. Esto podría llevar a pensar que un tratamiento contra K-Ras podría ayudar a frenar el cáncer de páncreas, el problema es que, al menos hoy en día, no es posible atacar Ras mediante fármacos. No obstante, Ras dirige la función de otras proteínas, así que una estrategia factible sería dirigir los esfuerzos a bloquear a esas otras proteínas para impedir el desarrollo de los tumores.

Esto no es tan fácil como parece. Según esta hipótesis, habría que buscar tratamientos que ataquen proteínas que:

  1. Estén dirigidas y reguladas por Ras
  2. Si las eliminamos o desconectamos los tumores dejen de crecer
  3. Si las eliminamos o desconectamos las células sanas sobrevivan

Después de años de intenso trabajo, el grupo del Dr. Barbacid encontró dos proteínas que cumplen estos criterios: Raf1 y EGFR. Pudieron comprobar en modelos de laboratorio que si se elimina simultáneamente estas proteínas la mitad de los tumores de páncreas dejaban de prosperar.

Estos fantásticos resultados son esperanzadores, ya que sugieren que los tratamientos contra EGFR y Raf1 podrían ser efectivos para los pacientes con cáncer de páncreas. Pero a su vez abren una serie de preguntas. En primer lugar, una proteína puede ser importante por su sola presencia (ya que puede hacer de soporte a otros elementos celulares) o por su actividad (al modificar a otros elementos celulares) ¿Los tumores sin Raf1 y EGFR se reducen porque estas proteínas no están, o porque no están activas? Es una diferencia sutil pero importante: Apagar la actividad de una proteína es relativamente abordable, pero destruirla mediante fármacos es más complicado (aunque posible).

Otra pregunta que surge es si hay otras proteínas relacionadas con Ras que podrían ser atacadas mediante tratamientos. Finalmente, hemos dicho que, en modelos de laboratorio, eliminar EGFR y Raf1 es efectivo contra la mitad de los tumores. ¿Qué pasa con la otra mitad? ¿Qué proteínas se podrían atacar mediante fármacos?

Todas estas preguntas son las que busca responder el ambicioso proyecto apoyado por CRIS “Identificación y validación de nuevas dianas terapéuticas” del Dr. Barbacid.

Objetivos del proyecto:

  • Comprobar en modelos de laboratorio qué es lo que está causando la desaparición de los tumores cuando se elimina EGFR y Raf1 : ¿La eliminación completa? ¿O solamente la ausencia de su actividad?
    • En el caso de que los tumores necesiten solamente la actividad de estas proteínas, se trabajará en el desarrollo de fármacos adecuados.
    • En el caso de que los tumores requieran la presencia completa de la proteína, se trabajará en estrategias terapéuticas para degradar específicamente estas proteínas en los tumores de los pacientes.
  • En paralelo se hará un estudio similar con otras proteínas que están controladas por Ras. Se hará hincapié en unas proteínas denominadas PI3K y CDK4. Finalmente, en los tumores que crecen incluso en ausencia de EGFR y RAF1 harán un screening en busca de nuevas dianas que se puedan tratar.

En resumen, se trata de un proyecto de gran alcance, que puede significar una de las apuestas más importantes para encontrar nuevas terapias para un tipo de cáncer que hoy en día tiene un enorme impacto sobre los pacientes.

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