Introducción:
El cáncer de próstata sigue siendo el cáncer más frecuente en varones, con más de 35.000 nuevos casos anuales en España(Datos de SEOM). Además, es el tercer tipo de tumor que más muertes causa en pacientes de este sexo, más de 5800 al año en nuestro país según los datos de 2020. En general se consigue detectar en etapas tempranas, antes de que se extienda y provoque metástasis, gracias a lo cual se cura en la mayoría de los casos. No obstante, en algunos pacientes (un 5%-10%), estos tumores se detectan cuando ya hay alguna metástasis, lo que complica el pronóstico.
Aunque un importante porcentaje de los tumores de este órgano tiene buen pronóstico y en muchos casos se cura (en gran parte gracias a la detección precoz), el cáncer de próstata metastásico resistente a castración es un tipo de cáncer muy heterogéneo que generalmente no tiene buen pronóstico, en muchos casos con una esperanza de vida inferior a los dos años.
Se ha detectado que un 30% de los pacientes presentan mutaciones en genes de reparación del ADN. Estos genes son fundamentales: durante la vida de una célula o cuando se multiplica, es frecuente que haya pequeños daños en las cadenas de ADN. Normalmente, hay una serie de proteínas que se encargan de detectar y reparar estos daños y la célula puede continuar su vida de manera normal. Pero si hay problemas en los genes encargados de reparar el ADN, los daños se acumulan, y pueden hacer que la célula altere su comportamiento. Pueden transformarse en células tumorales, y si ya lo son, pueden tener más tendencia a ser más agresivas, metastásicas o resistentes a los tratamientos. Algunos de los genes más relevantes de los encargados de la reparación son BRCA1, BRCA2 y ATM. La Unidad CRIS de Cáncer de Próstata lleva años trabajando en este tipo de alteraciones genéticas en los mecanismos de reparación, en sus consecuencias en el desarrollo de los tumores y en los tratamientos dirigidos a pacientes que las padezcan. Sus trabajos y colaboraciones han contribuido a la reciente revolución mundial en los tratamientos contra el cáncer de próstata metastásico.
En muchas ocasiones estas alteraciones/mutaciones no se producen espontáneamente en las células tumorales, sino que están presentes en todas las células del cuerpo y han sido heredadas de los padres. Eso implica que puede haber varios miembros de la familia que porten estas mutaciones, y que sean susceptibles de presentar formas agresivas de varios tipos de cáncer, algo que ya ha mostrado esta Unidad con anterioridad (más información aquí). Estas mutaciones que se heredan son las que se conocen como mutaciones germinales.
Es importante conocer la presencia de estas mutaciones en los genes de reparación del ADN lo antes posible en los pacientes con cáncer de próstata, por varias razones. En primer lugar, si se detectan pronto, se puede hacer un seguimiento y vigilancia más intensos del paciente. En segundo lugar, se están desarrollando estrategias terapéuticas específicas que funcionan mejor en pacientes que tienen estas mutaciones. Finalmente, es importante detectar a los pacientes que tienen estas mutaciones para poder contactar con sus familias y aconsejarles debidamente, ya que podrían tener un mayor riesgo de desarrollar algún tipo de cáncer en el futuro.
Descripción del proyecto:
Este proyecto se centra, en la importancia de secuenciar el ADN de los pacientes con cáncer de próstata metastásico. Pese a que la secuenciación permitiría identificar a pacientes de más riesgo, tenerlos en vigilancia, darles tratamientos más adecuados cuando empeoren y proporcionar consejo genético a la familia, al menos por el momento no es una práctica habitual en los hospitales. Un ejemplo de la importancia de la secuenciación lo podemos encontrar en los resultados del estudio PROfound, en el que participa la Unidad (más información aquí). Esta práctica, no obstante, sólo figura en las recomendaciones de 15 países, y únicamente en EEUU se realiza de forma más o menos habitual.
En este contexto se enmarca este proyecto. En trabajos anteriores de la Unidad, quedó claro que los pacientes con mutaciones en el gen BRCA2 muestran un peor pronóstico. En un estudio reciente, la Unidad mostró que a pacientes de cáncer de próstata metastásico con mutaciones en BRCA2, les funcionaba mejor cambiar el orden de uno de los tratamientos habituales: en lugar de administrar primero quimioterapia y luego un tratamiento hormonal, parece más beneficioso administrar la secuencia inversa, primero el tratamiento hormonal y luego la quimioterapia.
Sin embargo, para que un estudio tenga la potencia como para cambiar la práctica clínica habitual necesita un mayor número de pacientes, en este caso se necesita un estudio que abarque al menos a 2000.
Por eso, para llegar a los 2000 pacientes, se secuenciarán pacientes de Málaga, pero también de otros hospitales españoles e internacionales. A estos pacientes se los incorporará a un estudio en el que se estudiarán diversos aspectos:
- Confirmar que el tratamiento de primero tratamiento hormonal y luego quimioterapia es más adecuado que el inverso en pacientes con mutaciones en BRCA2.
- Confirmar con contundencia si las mutaciones en genes de reparación del ADN (en general) tardan menos en desarrollar resistencia a los tratamientos habituales que los pacientes sin estas mutaciones.
La relevancia de este proyecto es grande, puesto que puede cambiar la práctica clínica y mejorar los tratamientos de los pacientes con cáncer de próstata metastásico. También puede ser clave en el establecimiento de la secuenciación como práctica habitual en estos pacientes.
Además, en este estudio se secuenciará a un enorme número de pacientes de próstata con metástasis de toda España. Esto es importante, porque al no estar aún en las recomendaciones, a estos pacientes se les efectuará un procedimiento que sus hospitales aún no les puede proporcionar: una secuenciación, un estudio genético, un seguimiento más estrecho, y unas opciones terapéuticas más personalizadas en función de las alteraciones que muestre.
Últimos avances
Pese a que la pandemia ha golpeado con fuerza la investigación, ha complicado la obtención de muestras de los pacientes y ha dificultado las colaboraciones internacionales, el equipo de la Dra. Castro ha conseguido avances significativos.
Por el momento han logrado reunir muestras de casi de 700 pacientes, tanto de hospitales españoles como de instituciones internacionales (Hospital Gustave Roussy de París, Institute Scientifico Romagnolo de Italia, y la John Hopkins Medicine School de Estados Unidos). A estas muestras ya se les ha hecho una secuenciación, y se espera poder aumentar el número de muestras analizadas durante los próximos meses.
Durante el último año, además, el equipo de la Dra. Castro ha colaborado con diferentes equipos internacionales (del Instituto Gustave Roussy, o de la Universidad de Washington) en varios estudios. En ellos se profundiza en la relación de las alteraciones en los mecanismos de reparación del ADN, su relación con la respuesta a las terapias y cómo puede ayudar esto a seleccionar el tratamiento. Los resultados de uno de estos trabajos han sido presentados en uno de los congresos de cáncer más importantes del mundo, ESMO 2021, y escogido como uno la mejor comunicación en póster de ese congreso.
Una de las grandes fortalezas de este grupo de investigación es que sus hallazgos tienen gran potencial para cambiar la práctica clínica, es decir, mejorar cómo proceden los médicos ante determinadas características y situaciones de sus pacientes. Un ejemplo reciente es el siguiente: Las guías médicas actuales asocian el aspecto y morfología de ciertos tumores de próstata bajo el microscopio con ciertas mutaciones genéticas. No obstante, el equipo de la Dra. Castro ha demostrado que en un estudio con más de 170 pacientes que esta asociación es imprecisa. Estos resultados, publicados en el European Journal of Cancer, ayudarán a refinar los diagnósticos de los pacientes de cáncer de próstata.
Por otro lado, realizar un análisis de las mutaciones familiares a todo el mundo es, todavía, inviable. Es importante saber a qué pacientes es importante realizarles estos estudios. En otro estudio, que también han presentado en el congreso ESMO 2021, han observado que en muchos casos, ciertos tipos de mutaciones que tienen las células tumorales de cáncer de próstata no las tiene solamente el tumor, sino que ya las tenía el paciente desde su nacimiento; es decir, son mutaciones familiares. Se trata de un descubrimiento muy importante: Según estos datos, si se identifica determinado tipo de mutación en los tumores, será muy recomendable mirar si el paciente tiene alguna de estas mutaciones heredadas de sus familiares.
Cuando en una familia se identifican casos de este tipo de mutaciones, es importante poder guiarles y hacerles un seguimiento, para reaccionar a tiempo en caso de aparición de tumores. Para aconsejar a estos pacientes, hacer seguimiento familiar y evaluar sus riesgos (lo que se denomina Consejo Genético) el equipo de la Dra. Castro ha inaugurado una unidad de Genética del Cáncer. Durante los últimos meses se ha ayudado a 167 hombres con cáncer de próstata; los que tenían mutaciones hereditarias han podido entrar en programas de prevención y de detección temprana, y ayudar a detectar posibles tumores en sus familiares y a actuar lo antes posible, algo que puede contribuir a salvar muchas vidas.
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