Genetistas, bioinformáticos, secuenciación, diagnóstico de precisión, investigación y Terapias Avanzadas: así se curan casos extremos en la Unidad CRIS contra el cáncer

Cada año en España se diagnostican más de 1.400 casos de cáncer infantil y aunque la tasa de supervivencia es del 80%, CRIS pone el foco en esos 2 de cada 10 casos que no lo superan gracias a las distintas líneas de investigación financiadas de cáncer infantil en hospitales públicos de España, Francia y Reino Unido y la Unidad CRIS de Investigación y Terapias Avanzadas en el Hospital La Paz, de Madrid.

Allí, en la octava planta del hospital es donde se enfocan los esfuerzos del equipo multidisciplinar financiado por CRIS realiza líneas de investigación innovadoras para pacientes que no responden a tratamientos convencionales. El equipo, formado por genetistas, bioinformáticos, médicos, investigadores, son los encargados de encontrar una posible diana terapéutica contrarreloj. Gracias a la medicina de precisión y a su dilatada experiencia han logrado sacar adelante a pacientes con pronóstico complicadísimo sin alternativa.

Coincidiendo con el Día Mundial contra el cáncer infantil, 15 de febrero, en CRIS contra el cáncer hemos aprovechado para charlar con el Dr. Antonio Pérez, que recientemente nos explicaba el funcionamiento de la Unidad CRIS, para repasar cómo curaron algunos casos de niños y adolescentes cuyos tumores presentaban características particulares o poco comunes que los volvían resistentes a los diferentes tratamientos.

“El equipo CRIS consta de tres grandes áreas: una que se encarga del diagnóstico genético avanzado, otra que se encarga del tratamiento preciso mediante el desarrollo de inmunoterapias como la terapia celular y las terapias avanzadas y la tercera área que se encarga identificar de los mecanismos por los cuales el cáncer se hace resistente o refractario a tratamientos convencionales y busca nuevas posibilidades terapéuticas en ensayos clínicos o usos compasivos”, resume Antonio Pérez. “En estos tres grandes grupos se dirigen todos los esfuerzos que hace la fundación CRIS contra el cáncer para tratar de dar soluciones al problema que es el cáncer en los niños”.

Tratamiento de rescate y trasplante de consolidación

En ocasiones, algunos casos que aparentemente pueden tratarse de la manera habitual pueden complicarse por las características del tumor. Es lo que ocurrió, por ejemplo, con un paciente que presentaba una “leucemia linfoblástica aguda B en el que todas las características genéticas eran normales. Era un caso de riesgo intermedio, pero no entraba en remisión”. Es decir, no acababa de responder adecuadamente. Después de un intenso estudio molecular, el equipo logró determinar que las células tumorales de este paciente mostraban un patrón que las puede volver muy agresivas. Una vez identificado este patrón, pudieron encontrar el tratamiento más adecuado. “Conseguimos diagnosticar de un fenotipo conocido como Philadelphia Like y, junto con el tratamiento de rescate y la introducción de un medicamento dirigido específico, logró pasar de una situación de refractariedad a una remisión, lo que le permitió ir a un trasplante alternativo como estrategia de consolidación. De esto hace ya más de dos años y el paciente se encuentra bien, libre de enfermedad y sin ninguna secuela. Se logró eliminar el clon leucémico residual que le hacía ser resistente a la quimioterapia”, explica el doctor Pérez Martínez.

Una molécula para inhibir una mutación

“En este caso el paciente sufre una leucemia mieloide aguda, poco habitual en niños, que era refractaria al tratamiento quimioterápico. Era un paciente externo y no se encontró ninguna alteración genética importante, pero cuando hicimos una caracterización avanzada, vimos que tenía una nueva mutación en FLT3 que le hacía subsidiario de ser tratado con una diana específica que inhibía esa mutación. El paciente entró en remisión y regresó a su centro para ser trasplantado. Tras retirar la molécula tuvo una recaída inmediata. Volvimos a estudiar al paciente y vimos cómo la alteración genética podía ser inhibida con un medicamento en el contexto de un ensayo clínico, volvió a entrar en remisión y se volvió a trasplantar. Está bien y libre de enfermedad”, recuerda el director de la Unidad CRIS.

El trasplante NK: un refuerzo vital

Las leucemias mieloides agudas son un tipo de cáncer que ocurre normalmente en pacientes adultos. No obstante, en algunas ocasiones puede ocurrir en niños. Las estrategias de consolidación están por definirse, y muchos grupos no consideran el trasplante por su elevada toxicidad, reservándolo para los casos refractarios, segundas recaídas o genéticas más agresivas. Para mejorar y consolidar los efectos de la quimioterapia, en la Unidad CRIS de Terapias Avanzadas se ha desarrollado un tratamiento basado en unas células especializadas en destruir células tumorales: Las células Natural Killer (o NK). Estas células, que todos tenemos en nuestro organismo, pueden ser utilizadas como refuerzos externos para combatir el cáncer, siendo muy efectivas en este tipo de leucemia. Este tipo de tratamiento se denomina trasplante NK. Tal como explica el Dr. Antonio Pérez, recientemente la Unidad CRIS ha publicado un estudio en el que se describe “los siete primeros pacientes con leucemia mieloide aguda tratados con células Natural Killer, expandidas y activadas, y que entraron en remisión. El tratamiento puedo ser llevado a pacientes que se encontraban en hospitales de Málaga, Badajoz y Murcia. Cinco de ellos siguen libres de enfermedad tres años después y dos de ellos han sufrido una recaída en el primer año y han sido rescatados. Estos datos preliminares suponen una supervivencia por encima del 80%, que en mieloblástica es un dato muy elevado. No es un trasplante lo que se realizó, ya que no hay progenitores hematopoyéticos, es una infusión de células NK como consolidación al final del tratamiento quimioterápico, sin embargo, la literatura científica lo denomina trasplante NK”.

Un tratamiento de adulto para un neonato

“El fibrosarcoma es un tumor poco frecuente en la población pediátrica, sin embargo, una forma especial de este tumor acontece en los niños menores de un mes y recién nacidos, el fibrosarcoma congénito infantil. La medicina de precisión ha identificado que este tipo de tumor tiene una única alteración genética responsable del tumor, la fusión NTRK. Esta alteración genética es la diana específica para un medicamento que inhibe esta mutación, el larotrectinib, que además se puede administrar por vía oral, como un jarabe, algo muy importante en pediatría, y el tumor acaba desapareciendo progresivamente en semanas sin necesidad de quimioterapia, radioterapia o cirugías. Lo que significa no solamente la curación de una enfermedad que antes no se curaba, sino la curación con una calidad de vida excelente como si no hubiese pasado nada. Este nuevo tratamiento está modificando los esquemas de quimioterapia agresiva que antes se administraban con eficacia reducida en este tipo tumoral y con muchos problemas de tolerancia y efectos adversos en este grupo de edad tan pequeños. Tras un año de tratamiento con este jarabe, se ha interrumpido el tratamiento, y actualmente el paciente se encuentra libre de enfermedad y sin ningún tipo de efecto adverso”, relata.

CART Dual, atacar por dos flancos al enemigo

Las terapias CAR-T han supuesto una revolución en el tratamiento de los cánceres de las células sanguíneas, incluyendo leucemias y linfomas. Consisten en una modificación de los linfocitos T, unas células de élite de nuestro organismo que están especializadas en destruir células tumorales. No obstante, a veces los tumores pueden esconderse y esquivar a estas células. Los CAR son una especie de detectores o radares biológicos que se introducen por ingeniería genética en los linfocitos T (por eso se denominan CAR-T), y les ayudan a encontrar y destruir a las células tumorales. Aunque estas terapias son muy efectivas, con el tiempo “aproximadamente la mitad de los pacientes tienen una recaída y estamos explorado nuevos tratamientos en estas situaciones. Uno de los mecanismos por los cuales se produce la recaída tras el CAR-T se debe a la desaparición de la diana para el CAR-T, o en presencia de la diana por el cansancio y agotamiento de las células CAR-T”, según el Dr. Antonio Pérez.

Para evitar esta situación, la investigación en mejorar los CAR-T es fundamental, y es una de las líneas en las que este equipo trabaja de manera más intensa, por ejemplo: “En colaboración con Miltenyi hemos desarrollado un CART Dual, es decir, que ataca a la leucemia no por una diana, sino por dos dianas.” Se trata de un radar doble, que detecta dos moléculas del tumor, y aunque éste oculte una de ellas, el linfocito T siempre podrá detectar la otra. “Es como si en lugar de dar la mano a la célula tumoral le diese un abrazo. El paciente tuvo una respuesta inicial muy buena sin ningún tipo de toxicidad y se recuperó”.

No obstante, en ocasiones incluso estas terapias pueden tener un efecto solamente temporal: “Justo cuando íbamos a hacerle un trasplante en consolidación tuvo una recaída. Es decir, la inmunoterapia tenía un efecto temporal, encontramos una alteración molecular adicional que explicaba este comportamiento biológico, que ahora estamos tratando de conseguir para consolidar la remisión. Mientras tanto, le hemos trasplantado, utilizando nuestra estrategia con células NK, con excelente tolerancia y lleva tres meses libre de enfermedad”, relata Pérez Martínez. Una nueva demostración de que el estudio genético y la inmunoterapia son complementarios y necesarios para poder curar estos casos tan rebeldes. La investigación es la herramienta que nos ayuda a encontrar los puntos débiles claves en el tumor y que se puedan tratar con los nuevos fármacos “vivos” como células o terapias avanzadas y los fármacos “dirigidos” a una diana molecular.

Un tratamiento para prevenir la recaída

Adelantarse, consolidar la remisión y prevenir la recaída es clave en los tratamientos y seguimiento de la enfermedad, y hacerlo con los mínimos efectos secundarios. “Una paciente con leucemia mieloblástica aguda tuvo una recaída en el primer trasplante familiar HLA idéntico y tras el segundo trasplante familiar HLA no idéntico le estamos administrando junto con la terapia celular, NK y linfocitos memoria, un tratamiento que bloquea una pequeña mutación en un clon leucémico resistente a la quimioterapia, y responsable de las diferentes recaídas. Es decir, estamos utilizando inmunoterapia celular y tratamiento dirigido farmacológico tras un trasplante como tratamiento de consolidación, en ausencia de enfermedad”, relata.

Estudio para predisposición al cáncer

“Hay otros pacientes que estamos diagnosticando y tratando en la Unidad CRIS del Hospital la Paz, y son pacientes con mutaciones genéticas en línea germinal. Es decir, los pacientes que tienen cáncer porque tienen predisposición genética a desarrollarlo. Hemos analizado y encontrado unas mutaciones a nivel genético en estos pacientes y en sus familias que les predispone a tener cáncer. Actualmente conocemos que alrededor del 10% de los niños con cáncer tienen esta enfermedad porque tienen alguna alteración genética que lo justifica, por lo que estamos haciendo estudios familiares, monitorización específica y asesoramiento genético dirigido”, destaca Pérez Martínez.