Unidad CRIS de Nuevas Terapias Experimentales

Investigadores Principales: Dr. Alberto Ocaña y Dr. Pedro Pérez Segura
Centros: Hospital Clínico San Carlos, Madrid

La Unidad CRIS está compuesta por tres estructuras, que se coordinan para llevar a cabo las tres fases más importantes del desarrollo de nuevas terapias. De manera general:

  1. Laboratorio de Oncología Traslacional: en este laboratorio se realizan estudios para identificar nuevas dianas y estrategias terapéuticas.
  2. Laboratorio de Screening de Nuevos Compuestos: tan pronto como se diseñan las nuevas estrategias terapéuticas, se pone en marcha un proceso de análisis de un gran número de fármacos o compuestos. Mediante técnicas de alto rendimiento se identifican y seleccionan las que tienen el mayor valor terapéutico.
  3. Unidad de Fases I: en esta Unidad se desarrollarán ensayos clínicos de Fase I en los que se evalúa en pacientes los compuestos desarrollados en los anteriores pasos.

Este flujo de trabajo, altamente eficiente, convierte a esta unidad en una referencia en el desarrollo de nuevas terapias. 

Por otro lado, resulta muy atractiva para proyectos de Investigación que necesiten el apoyo de una estructura de análisis molecular en condiciones. Por lo tanto, es una fuente de colaboraciones con otros laboratorios de investigación para desarrollar proyectos conjuntos (potencialmente muchos de los laboratorios de CRIS también).

Además, esta Unidad supone una estructura ideal y atractiva para poner en marcha grandes ensayos clínicos con apoyo de farmacéuticas.

De manera algo más precisa: 

El laboratorio de Oncología Traslacional:

Los objetivos más en detalle son:

  1. Identificar nuevas dianas terapéuticas: en aquellos tumores en los que se requiera tratamientos más específicos o efectivos, en este laboratorio se estudiarán los mecanismos celulares que se han alterado y que se pueden atacar farmacológicamente.
  2. Evaluar el mecanismo de acción de nuevos compuestos: se desarrollarán y estudiarán los mecanismos de nuevos compuestos que van apareciendo en el mundo científico, y se comprobará si tienen potencial en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer.
  3. Estudiar mecanismos de resistencia a compuestos existentes: en muchas ocasiones las células tumorales acaban adaptándose y resistiendo a compuestos y fármacos que son útiles al principio. Estudiar cómo ocurre esto es el primer paso para evitarlo.
  4. Servir de laboratorio de evaluación de biomarcadores: los biomarcadores son características de las células tumorales que permiten identificar diferentes cosas: Si pertenecen a un tipo de tumor u otro, si son más o menos agresivas, si son susceptibles o no de ser atacadas por determinado fármaco…

El Laboratorio de screening de nuevos compuestos:

Este laboratorio tiene la capacidad de evaluar masivamente, con técnicas de alto rendimiento, grandes cantidades de fármacos y compuestos. Se utilizan técnicas punteras para detectar aquellas moléculas (o combinaciones de terapias) que tienen más potencial como nuevas terapias. Asimismo, permite estudiar de manera sistemática nuevas aplicaciones en distintos tipos de cáncer de compuestos y fármacos que ya estén aprobados para otras patologías.

Esto permite refinar mucho qué compuestos llegan a los ensayos clínicos. Al estudiar grandes cantidades de compuestos similares en los mismos experimentos, se selecciona solamente aquellos que muestran el mejor perfil de efectividad y mínima toxicidad. 

Además, esta tecnología es aplicable para proyectos en virtualmente cualquier tipo de cáncer. Por esta razón se están estableciendo colaboraciones con otros laboratorios de investigación CRIS e incluso empresas biotecnológicas que necesitan evaluar sus nuevos compuestos y desarrollarlos hasta llegar a la fase clínica.

Últimos avances:

A pesar de que la pandemia ha golpeado fuerte a los equipos de investigación, la Unidad CRIS de Terapias Experimentales ha conseguido hacer avances muy relevantes.

Uno de los campos donde se han hecho más avances en la Unidad es en el terreno de las terapias celulares inmunitarias para combatir los tumores de ovario. los equipos de investigación están desarrollando una estrategia muy innovadora. El objetivo final consiste en que la propia paciente combata el avance del tumor con sus propias defensas. Para ello se realizan dos cosas:

  • Por un lado, hay que saber que cuando una célula normal sufre alteraciones que la llevan a convertirse en tumoral, en muchas ocasiones aparecen en su superficie elementos anormales. Estos elementos anormales son reconocidos por los linfocitos T del sistema inmunitario, que destruyen a las células tumorales. Por eso, en este proyecto se extrae tejido tumoral y se busca identificar esas moléculas anormales
  • Por otro lado, se extraen linfocitos T de la paciente y se los expone a esas moléculas anormales. Esto hace que los linfocitos T se “entrenen” a destruir a las células con aquellas moléculas alteradas. 

De esta manera tenemos unas terapias celulares con células de la propia paciente y especializadas en su propio tumor, es decir, unos tratamientos enormemente personalizados. Este tipo de enfoque lo están desarrollando para varios tipos de tumor,  incluídos mama y ovario. Por el momento han conseguido aislar los linfocitos de tumores de 18 pacientes con cáncer de Ovario. En estos momentos están secuenciando y estudiando los tumores de estas pacientes para encontrar las moléculas anormales contra las que dirigir los linfocitos. 

Para poder poner esta estrategia en práctica, la Unidad está trabajando en la documentación y con las agencias evaluadoras para poder realizar esta terapia en pacientes cuanto antes. Este tipo de estrategia tan personalizada, que podría estar utilizándose en un plazo tan corto como un año, es absolutamente novedosa. De hecho en España sólo se está aplicando como uso compasivo en otros dos hospitales. 

Por otro lado, una de las principales bazas de esta Unidad consiste en desarrollar sus propios ensayos clínicos de Fase I (click aquí para comprender las diferentes fases de los ensayos en cáncer). Recientemente han empezado a incorporar pacientes a un innovador ensayo de inmunoterapia en cáncer de pulmón. Este ensayo consiste en administrar a los pacientes una molécula llamada Interleukina 2 (IL2) que normalmente utilizan los linfocitos T para multiplicarse y activarse. Lo interesante de este estudio es que se utiliza una Interleukina 2 modificada, que activa los linfocitos T pero, a diferencia de la IL2 normal, no activa a otras células encargadas de frenar a los linfocitos. Gracias a esta IL2 modificada, tenemos una herramienta para potenciar nuestras propias células para que luchen contra el cáncer de pulmón.

Además de este anterior ensayo, están preparando también otros ensayos clínicos de inmunoterapia contra el cáncer. Estos ensayos estarán dirigidos a unos interruptores moleculares que poseen los linfocitos T. Los tumores suelen accionar estos interruptores y apagar a los linfocitos. Los tratamientos que evitan que los tumores accionen estos interruptores se llaman Inhibidores de Checkpoints Inmunológicos, y han revolucionado la medicina contra el cáncer. 

Durante los últimos años se ha trabajado sobre todo con dos de estos interruptores (PD1 y CTLA4), pero recientemente se han descubierto algunos más, como los llamados TIGIT, LAG3 y otros. En la Unidad se están preparando ensayos para dirigir terapias contra ellos, impedir que los tumores apaguen nuestros linfocitos, y conseguir rechazar eficientemente los tumores.