Unidad CRIS de Nuevas Terapias Experimentales Hospital Clínico San Carlos

Investigadores Principales: Dr. Alberto Ocaña y Dr. Pedro Pérez Segura
Centros: Hospital Clínico San Carlos, Madrid

Introducción: 

Contexto:

El cáncer es un problema complejo, y cuanto más avanza la investigación, más nos damos cuenta de que para afrontarlo tenemos que ampliar nuestra manera de enfocarlo. Pese a la importancia de realizar ensayos clínicos con pacientes reales en los diferentes tipos de cáncer para desarrollar las terapias del futuro, en algunas situaciones debemos ir un paso más allá. 

Existen alteraciones y mutaciones que son comunes en diferentes tipos de cáncer. En esos casos, en lugar de generar estudios y ensayos clínicos centrados en cada uno de los tipos individuales de cáncer, crear ensayos más abiertos, que incluyan muchos tipos de cáncer, puede aportar mucha más información y acercarnos más a tratamientos efectivos.

La Unidad CRIS de Investigación Contra el Cáncer se ha creado con este objetivo: Desarrollar nuevos tratamientos para todo tipo de tumores sólidos, con una visión amplia, transversal y centralizada.

La Unidad CRIS:

La Unidad CRIS está compuesta por tres estructuras, que se coordinan para llevar a cabo las tres fases más importantes del desarrollo de nuevas terapias de la manera más rápida y eficaz. De manera general:

  1. Laboratorio de Oncología Traslacional: en este laboratorio se realizan estudios para identificar nuevas dianas y estrategias terapéuticas.
  2. Laboratorio de Screening de Nuevos Compuestos: tan pronto como se diseñan las nuevas estrategias terapéuticas, se pone en marcha un proceso de análisis de un gran número de fármacos o compuestos. Mediante técnicas de alto rendimiento se identifican y seleccionan las que tienen el mayor valor terapéutico.
  3. Unidad de Ensayos de Fase I: en esta Unidad se desarrollarán ensayos clínicos de Fase I en los que se evalúa en pacientes los compuestos desarrollados en los anteriores pasos.

Este flujo de trabajo, altamente eficiente, convierte a esta unidad en una referencia en el desarrollo de nuevas terapias

Por otro lado, resulta muy atractiva para proyectos de Investigación que necesiten el apoyo de una estructura de análisis molecular en condiciones. Por lo tanto, es una fuente de colaboraciones con otros laboratorios de investigación para desarrollar proyectos conjuntos (potencialmente muchos de los laboratorios de CRIS también).

De manera algo más precisa: 

El laboratorio de Oncología Traslacional:

Identificar nuevas dianas terapéuticas: en aquellos tumores en los que se requiera tratamientos más específicos o efectivos, en este laboratorio se estudiarán los mecanismos celulares que se han alterado y que se pueden atacar farmacológicamente.

Evaluar el mecanismo de acción de nuevos compuestos: se desarrollarán y estudiarán los mecanismos de nuevos compuestos que van apareciendo en el mundo científico, y se comprobará si tienen potencial en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer.

Estudiar mecanismos de resistencia a compuestos existentes: en muchas ocasiones las células tumorales acaban adaptándose y resistiendo a compuestos y fármacos que son útiles al principio. Estudiar cómo ocurre esto es el primer paso para evitarlo.

Servir de laboratorio de evaluación de biomarcadores: los biomarcadores son características de las células tumorales que permiten identificar diferentes cosas: Si pertenecen a un tipo de tumor u otro, si son más o menos agresivas, si son susceptibles o no de ser atacadas por determinado fármaco…

El Laboratorio de screening de nuevos compuestos:

Este laboratorio tiene la capacidad de evaluar masivamente, con técnicas de alto rendimiento, grandes cantidades de fármacos y compuestos. Se utilizan técnicas punteras para detectar aquellas moléculas (o combinaciones de terapias) que tienen más potencial como nuevas terapias. Asimismo, permite estudiar de manera sistemática nuevas aplicaciones en distintos tipos de cáncer de compuestos y fármacos que ya estén aprobados para otras patologías.

Esto permite refinar mucho qué compuestos llegan a los ensayos clínicos. Al estudiar grandes cantidades de compuestos similares en los mismos experimentos, se selecciona solamente aquellos que muestran el mejor perfil de efectividad y mínima toxicidad. 

Además, esta tecnología es aplicable para proyectos en virtualmente cualquier tipo de cáncer. Por esta razón se están estableciendo colaboraciones con otros laboratorios de investigación CRIS e incluso empresas biotecnológicas que necesitan evaluar sus nuevos compuestos y desarrollarlos hasta llegar a la fase clínica.

Unidad de Fases I:

Este es el corazón de esta Unidad. Aquí se ponen en marcha ensayos clínicos con nuevas terapias que pueden suponer una oportunidad para los pacientes que participen y para los pacientes del futuro. 

Con el apoyo de CRIS se ha construído un espacio exclusivo y moderno en el hospital donde se podrán visitar, tratar y realizar seguimiento a los pacientes que formen parte de los ensayos. CRIS también financia al personal, que se dedicará exclusivamente al tratamiento y seguimiento de estos pacientes. De esta manera, los pacientes que formen parte de los estudios siempre estarán seguidos por los mismos profesionales, y recibirán una atención y seguimiento muy personalizados y cercanos.

Últimos avances:

A pesar de que la pandemia ha golpeado fuerte a los equipos de investigación, la Unidad CRIS de Terapias Experimentales ha conseguido hacer avances muy relevantes, tanto en el tratamiento directo de pacientes como en investigación.

Pese a que la pandemia retrasó las obras del espacio de la Unidad de Fases I (planificadas para inicio de 2020), los profesionales de la Unidad CRIS querían iniciar los tratamientos de los pacientes sin retrasarse por el coronavirus. Gracias a sus esfuerzos, consiguieron buscar espacios para atender a los pacientes. El resultado es que hasta la fecha 8 pacientes han  sido tratados con éxito en ensayos de Fase I, con terapias de última generación. 

Estas terapias se centran en dos aspectos principales: 

  • Tratamientos contra ciertas alteraciones genéticas de los tumores de los pacientes: Por ejemplo, para pacientes que tienen mutaciones en Her2+ pero que no padecen sólo tumores de mama.
  • Tratamientos con nuevas inmunoterapias y combinaciones de inmunoterapia. 

Por ejemplo, han empezado a incorporar pacientes a un innovador ensayo de inmunoterapia en cáncer de pulmón. Este ensayo consiste en administrar a los pacientes una molécula llamada Interleukina 2 (IL2) que normalmente utilizan los linfocitos T para multiplicarse y activarse. Lo interesante de este estudio es que se utiliza una Interleukina 2 modificada, que activa los linfocitos T pero, a diferencia de la IL2 normal, no activa a otras células encargadas de frenar a los linfocitos. Gracias a esta IL2 modificada, tenemos una herramienta para potenciar nuestras propias células para que luchen contra el cáncer de pulmón.

Además de este anterior ensayo, están preparando también otros ensayos clínicos de inmunoterapia contra el cáncer. Estos ensayos estarán dirigidos a unos interruptores moleculares que poseen los linfocitos T. Los tumores suelen accionar estos interruptores y apagar a los linfocitos. Los tratamientos que evitan que los tumores accionen estos interruptores se llaman Inhibidores de Checkpoints Inmunológicos, y han revolucionado la medicina contra el cáncer. 

Diagrama

Descripción generada automáticamente

Durante los últimos años se ha trabajado sobre todo con dos de estos interruptores (PD1 y CTLA4), pero recientemente se han descubierto algunos más, como los llamados TIGIT, LAG3 y otros. En la Unidad se están preparando ensayos para dirigir terapias contra ellos, impedir que los tumores apaguen nuestros linfocitos, y conseguir rechazar eficientemente los tumores. 

En cuanto a las investigaciones de esta Unidad, uno de los campos donde se han hecho más avances es en el terreno de las terapias celulares inmunitarias para combatir los tumores de ovario. los equipos de investigación están desarrollando una estrategia muy innovadora. El objetivo final consiste en que la propia paciente combata el avance del tumor con sus propias defensas. Para ello se realizan dos cosas:

  • Por un lado, hay que saber que cuando una célula normal sufre alteraciones que la llevan a convertirse en tumoral, en muchas ocasiones aparecen en su superficie elementos anormales. Estos elementos anormales son reconocidos por los linfocitos T del sistema inmunitario, que destruyen a las células tumorales. Por eso, en este proyecto se extrae tejido tumoral y se busca identificar esas moléculas anormales
  • Por otro lado, se extraen linfocitos T de la paciente y se los expone a esas moléculas anormales. Esto hace que los linfocitos T se “entrenen” a destruir a las células con aquellas moléculas alteradas. 

De esta manera tenemos unas terapias celulares con células de la propia paciente y especializadas en su propio tumor, es decir, unos tratamientos enormemente personalizados. Este tipo de enfoque lo están desarrollando para varios tipos de tumor, incluidos mama y ovario. Por el momento han conseguido aislar los linfocitos de tumores de 18 pacientes con cáncer de Ovario. En estos momentos están secuenciando y estudiando los tumores de estas pacientes para encontrar las moléculas anormales contra las que dirigir los linfocitos. 

Para poder poner esta estrategia en práctica, la Unidad está trabajando en la documentación y con las agencias evaluadoras para poder realizar esta terapia en pacientes cuanto antes. Este tipo de estrategia tan personalizada, que podría estar utilizándose en un plazo tan corto como un año, es absolutamente novedosa. De hecho en España sólo se está aplicando como uso compasivo en otros dos hospitales.