Estado de los proyectos en marcha de la Fundación CRIS. Resumen Enero 2017.
1) Proyectos de Investigación sobre Cáncer en Adultos: |
Unidad CRIS. Investigación Translacional en Hematología.
Investigadores que dirigen el proyecto: Dr. Joaquín Martínez
Centro en el que se desarrolla: Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid.
Descripción del Proyecto: Se trata de un servicio de investigación clínica con pacientes y preclínica integrada dentro del servicio asistencial de tumores hematológicos del hospital H12O. Por un lado hay pacientes ingresados, por el otro hay tratamientos asistenciales-ambulatorios, y por otro los ensayos clínicos. El funcionamiento de esta unidad permite la investigación de primera mano en tumores que en gran medida son incurables hoy en día. Se pueden controlar en gran medida, pero en muchos casos se producen recaídas de manera bastante impredecible. Por ello es imprescindible la investigación en este campo.
Avances conseguidos en el último año (diferente a lo incluido el año pasado): Hoy por hoy está funcionando a pleno rendimiento, con más de 80 ensayos en marcha. Algunos de estos ensayos han permitido verificar la seguridad de tratamientos, lo que ha dado lugar a ensayos de fase II. Por ejemplo el tratamiento de mieloma con células NK autólogas en mieloma múltiple. La unidad ha obtenido la acreditación de la Comunidad de Madrid para realizar ensayos fase I.
La Unidad de Investigación obtenido además un gran rendimiento científico. En Investigación Preclínica, se acaba de publicar en la prestigiosa revista Blood un artículo en el que se establece la molécula PAK4 como nueva diana terapéutica en el mieloma múltiple. También está a punto de publicarse un proyecto sobre mieloma, que fue presentado en ASHA (American Society of Hematology) 2016 como póster, en el que se establece una metodología simplificada para evaluar la enfermedad mínima residual en pacientes con mieloma. También se han realizado trabajos importantes que se piblicarán durante 2017 en el campo de la Leucemia Mieloide Aguda y en Mielodisplasia.
En Investigación Clínica se han preparado dos ensayos clínicos fase I con propuesta del investigador. Esto significa que los resultados de laboratorio se traducen directamente en el diseño de un ensayo clínico. Se aprobaron en 2016 y se desarrollarán durante 2017. Hay una gran cantidad de ensayos clínicos en marcha: 12 Fases I con 43 pacientes, 5 Fases I/II con 9 pacientes, y 27 Fases II con 85 pacientes. Se ha participado en más de 35 artículos de investigación, 12 de ellos de máximo impacto, incluyendo un Blood, un New England, un Lancet Oncology y un British Journal of Hematology.
Cáncer de Mama.
Investigadores que dirigen el proyecto: Dr. Alberto Ocaña y Dr. Atanasio Pandiella.
Centro en el que se desarrolla: Complejo Hospitalario Universitario Albacete, CHUA y Centro de Investigación del Cáncer, CIC, Salamanca.
Descripción del Proyecto: El cáncer de mama es el más frecuente en la mujer. Se estima que una de cada diez mujeres puede padecerlo en algún momento de su vida. En el contexto del estudio del cáncer de mama, la colaboración entre Atanasio Pandiella y Alberto Ocaña tiene dos frentes abiertos, en dos tipos diferentes de cáncer de mama:
Tumores de Mama Triple Negativos: El cáncer de mama triple negativo se llama así porque no presenta los marcadores que definen a otros tipos de cáncer de mama. Son tumores con muy mal pronóstico y además hoy por hoy no hay ninguna terapia específica. Por lo tanto, es urgente la investigación en este campo para poder desarrollar terapias efectivas contra este tipo de tumores.
Tumores de Mama Her2+: Los Cánceres de Mama Her2+ son tumores muy agresivos cuyas células presentan gran cantidad de una proteína llamada Her2, que es la principal causa de su transformación. Aunque existe tratamiento contra este tipo de tumores, un gran número de pacientes desarrolla resistencia a estos tratamientos. Este proyecto está enfocado a establecer los mecanismos mediante los cuales las células tumorales escapan a estos tratamientos.
Avances conseguidos en el último año (diferente a lo incluido el año pasado): En Tumores de Mama Triple Negativos: Este proyecto se ha empezado a desarrollar durante el último año. Mediante herramientas bioinformáticas se ha analizado gran cantidad de tumores triple negativos y se han identificado una serie de funciones que están alteradas específicamente en este tipo de tumores. En este momento se está probando un panel de compuestos que intervienen específicamente sobre esas funciones de las células tumorales, que podrían en un futuro representar nuevos fármacos. Una vez se establezca qué compuestos son más efectivos, se realizarán ensayos en modelos animales para continuar con la evaluación de la eficacia de estos posibles tratamientos. En cualquier caso, en enero de 2017 se ha publicado un artículo en la revista Oncotarget sobre este tipo de tumores.
Tumores de Mama Her2+: Durante este año se han estado estableciendo cultivos celulares y animales resistentes a los tratamientos actuales. Por el momento los resultados en líneas celulares han permitido identificar programas genéticos interesantes y alteraciones en genes en las células tumorales que podrían explicar la resistencia a los fármacos usados hoy en día.
Cáncer de Ovario.
Investigadores que dirigen el proyecto: Dr. Alberto Ocaña y Dr. Atanasio Pandiella.
Centro en el que se desarrolla: Complejo Hospitalario Universitario Albacete, CHUA y Centro de Investigación del Cáncer, CIC, Salamanca.
Descripción del Proyecto: El cáncer de ovario es un tipo de tumor muy frecuente en las mujeres (el sexto tumor más frecuente) y presenta una incidencia que va en aumento cada año en España. Tiene una mortalidad elevada, ya que no hay tratamientos de detección precoz y se suele diagnosticar cuando ya se encuentra diseminado.
Los grupos de Alberto Ocaña y Atanasio Pandiella de Salamanca en la búsqueda de nuevas alternativas al tratamiento de estos tumores. Se parte de hipótesis, que se validan mediante análisis bioinformáticos; las hipótesis pueden consistir en identificar patrones o alteraciones genéticas específicas de un tipo de tumor o un tipo de respuesta a un fármaco en concreto. Una vez realizados los análisis bioinformáticos se definen posibles aproximaciones terapéuticas y se realizan experimentos en el laboratorio.
Avances conseguidos en el último año (diferente a lo incluido el año pasado): La producción del grupo de Alberto Ocaña junto con Atanasio Pandiella ha sido exhaustiva durante este año. En el contexto de la búsqueda de nuevas terapias, han realizado dos publicaciones acerca de inhibidores de la molécula Bet, unos compuestos muy prometedores en el tratamiento de diversos tipos de tumor.
En investigación más molecular han publicado un artículo en la revista Oncogene sobre metaloproteasas (unas proteínas que pueden alterar la zona en la que crece el tumor y favorecer su crecimiento).
Esta publicación tendrá continuidad con otra que se espera que tenga lugar este año. Finalmente, en la búsqueda de firmas genéticas en tumores, se han realizado dos publicaciones de cáncer de mama, sobre firmas genéticas y pronóstico, una en Oncotarget y otra en PlosOne.
Cáncer de Próstata.
Investigadores que dirigen el proyecto: Dr. David Olmos.
Centro en el que se desarrolla: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), y en IBIMA (Instituto de biomedicina de Málaga).
Descripción del Proyecto: La Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Próstata encabezada por David Olmos trabaja en el desarrollo de nuevos tratamientos para tratar este tipo de cáncer, el más frecuente en varones en el mundo occidental. Es un tipo de tumor cuya incidencia aumenta año tras año. Pese a que es curable con cirugía y radioterapia en un número elevado de casos, hay pacientes con formas más agresivas que no son diagnosticados correctamente. Es necesario por un lado mejorar las herramientas y criterios de diagnóstico para poder escoger los tratamientos más adecuados para paciente, y por otro encontrar nuevas formas de tratamiento que permitan curar a los tipos de tumor más agresivos.
El grupo tiene en marcha una serie de ensayos multicéntricos y otros más pequeños. La mayoría de los proyectos multicéntricos están enmarcados dentro de la plataforma PROCURE. Además de los estudios y proyectos que se enmarcan o derivan directamente de esta plataforma, tienen una serie de proyectos de investigación tanto clínica como preclínica.
Avances conseguidos en el último año (diferente a lo incluido el año pasado): En los diferentes ensayos contenidos dentro de la plataforma PROCURE (PROREPAIR, PROSTAC, PROSABI, PROSENZA, …) los últimos meses ha habido un reclutamiento muy activo, y la mayoría de los pacientes tienen aún menos de 20 meses de seguimiento. Además durante este año se pondrá en marcha un estudio (Theratlas) que recogerá muestras de todos estos ensayos, para estudiar la evolución de los tumores de próstata en las diferentes fases de desarrollo.
El grupo se encuentra también escribiendo un artículo sobre tratamientos hormonales y la combinación con ciertos corticoides, que podrá tener aplicación directa en el tratamiento de casos especialmente difíciles.
También se han puesto en marcha estudios en el laboratorio para caracterizar los tumores de pacientes con altos niveles de proteínas asociadas a mal pronóstico como BRCA1 y 2, o mutaciones en proteínas que ayudan a la reparación del ADN, como ATM. Asimismo, se está estudiando en modelos animales, cómo estas proteínas colaboran entre sí en el desarrollo de los tumores de próstata.
Cáncer de Páncreas.
Investigadores que dirigen el proyecto: Dr. Manuel Hidalgo.
Centro en el que se desarrolla:
CNIO, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas.
Hospital Universitario Clínico San Carlos (Dr. Javier Sastre)
Hospital Universitario 12 de Octubre (Dra. Rocío García Carbonero)
Hospital Universitario Ramón y Cajal (Dra. Carmen Guillen)
Hospital Universitario Fuenlabrada
Hospital Universitario Gregorio Marañón (Dr. Andrés Muñoz)
Hospital Universitario La Princesa (Dr. Ramón Colomer)
Hospital Universitario la Paz (Dr. Jaime Feliu)
Descripción del Proyecto: El Adenocarcinoma Ductal de Páncreas Metastásico es un tipo de tumor muy heterogéneo, agresivo y con muy mal pronóstico, cuya incidencia además ha aumentado durante los últimos años. La supervivencia es muy pobre, con menos del 25% de supervivencia durante el primer año y del 6.5% a los 5 años. Al producirse un diagnóstico tardío, habitualmente se detecta cuando ya se ha producido diseminación, lo que puede implicar una vida media de 3 meses.
Son urgentes nuevas terapias, y debido a la heterogeneidad de este tipo de tumores es importantísimo avanzar en las terapias personalizadas que permitan tratar cada tumor según sus características. En este contexto se encuentra el Ensayo AVATAR que tiene como objetivo evaluar la seguridad y mejorar la supervivencia de pacientes de cáncer avanzado de páncreas tratados con quimioterapia pero aún enfermos.
El ensayo tiene dos brazos, uno control en el que los pacientes se tratan de manera convencional (la terapia que recibirían sin hallarse en este ensayo) y otro en el que a los pacientes se les realiza una biopsia. Parte de este tejido se secuencia mediante técnicas de Secuenciación Masiva. Esta potentísima técnica permite no sólo identificar mutaciones en las células tumorales, sino diferenciar diferentes grupos dentro de estas células y cómo son de frecuentes.
Al identificar las alteraciones de las células tumorales, mediante análisis bioinformático se identifican una serie de fármacos aprobados que puedan ser efectivos en cada paciente. Implantando tejido de la biopsia en ratones inmunodeficientes, que desarrollan el mismo tumor que el paciente, se evalúa la efectividad de cada uno de los tratamientos y se decide un tratamiento óptimo para el paciente.
Avances conseguidos en el último año (diferente a lo incluido el año pasado): El proyecto inicial, piloto, ya ha concluido. Sus resultados han servido de semilla, ha sentado las bases, para poner en marcha un proyecto mucho más ambicioso, que le ha valido una Advanced Grant del European Research Council, uno de los proyectos europeos de mayor prestigio. El ensayo es de Fase III, multicéntrico y con un objetivo de 150 pacientes. Ya está en marcha y ha reclutado ya a 15 pacientes.
2) Proyectos de Investigación sobre Cáncer Infantil: |
Unidad de Terapias Avanzadas para Cáncer Infantil.
Investigadores que dirigen el proyecto: Dr. Antonio Pérez
Centro en el que se desarrolla: Hospital Universitario de la Paz, Madrid
Descripción del Proyecto: Coordinada por Antonio Pérez, esta unidad pretende dar un paso al frente en el tratamiento de los cánceres infantiles y crear un equipo de trabajo multidisciplinar e integrado que combine la investigación puntera, los ensayos clínicos y las terapias más avanzadas. Su objetivo es mejorar las terapias de los cánceres infantiles, cuyo tratamiento sigue encontrándose estancado desde hace más de 30 años. Esta Unidad permitirá la investigación in situ, el desarrollo de nuevas terapias mediante ensayos clínicos, y una práctica clínica cada vez más personalizada y única para cada paciente.
Avances conseguidos en el último año: En estos momentos está a punto de abrirse la Unidad de Terapias Avanzadas en la 8ª Planta del hospital Materno-Infantil de la Paz, que contará con 10 camas adicionales, habitaciones de aislamiento de última generación para pacientes que requieran trasplantes de médula. Además tendrá espacio para realizar ensayos clínicos, una zona de preparación de tratamientos, laboratorio especializado y zona de trabajo para investigadores, clínicos y monitores de ensayos clínicos. La planta se abrirá previsiblemente en septiembre de 2017.
Terapia Celular NK en niños con Cáncer.
Investigadores que dirigen el proyecto: Dr. Antonio Pérez
Centro en el que se desarrolla: Hospital Universitario de la Paz, Madrid
Descripción del Proyecto: Las células NK son muy eficientes destruyendo células dañadas, alteradas o tumorales. En los ensayos clínicos de este grupo se están extrayendo estas células de pacientes, se activan para hacerlas más eficientes y se multiplican para poder infundir grandes cantidades de estas células a los niños con cáncer. Aunque la eficiencia de esta terapia está demostrada, aún hay mucho margen de mejora, y uno de los objetivos de este grupo consiste en mejorar esta eficacia.
Hoy en día se está trabajando en introducir en estas células unas moléculas que les ayudan a ser más efectivas reconociendo a las células que tienen que eliminar. También se ha trabajado en armar con estas moléculas a otro tipo de célula muy eficiente destruyendo células tumorales, llamadas células T de memoria. Este tipo de aproximación, muy novedosa, se denomina CAR (Chimeric Antigen Receptor).
Avances conseguidos en el último año: Los trabajos en estos frentes han dado lugar a publicaciones muy relevantes, ya que este tipo de estrategia terapéutica de los CAR es una de las más prometedoras del momento. En estos momentos además se encuentra enviado para evaluación a una revista de alto impacto un artículo sobre CAR y células de memoria.
Proyecto Lydia: Ensayo Clínico para niños con Leucemia Aguda y sin alternativas de tratamiento.
Investigadores que dirigen el proyecto: Dr. Antonio Pérez
Centro en el que se desarrolla: Hospital Universitario de la Paz, Madrid
Descripción del Proyecto: El cáncer infantil es una enfermedad que pese a su importancia no ha tenido mejoras relevantes en su tratamiento durante los últimos años, incluso pese a ser la primera causa de muerte infantil en nuestro país. Los tratamientos que se aplican a los adultos no son adecuados, ya que biológicamente son tumores muy diferentes evolucionan de manera diferente. Además, los tratamientos que se aplican a adultos suelen tener efectos secundarios más graves, ya que su organismo se encuentra en desarrollo y la mayoría de terapias que se aplican a adultos están destinadas a destruir las células que se multiplican mucho.
El ensayo Lydia está desinado a mejorar el sistema inmunológico de niños con leucemia aguda resistente a tratamientos o que hayan sufrido recaídas. Se les aplica una terapia que consiste en infundirles células Natural Killer, unas células expertas en eliminar células aberrantes y tumorales. Estas células se extraen de los padres, se activan y multiplican y se introducen en el niño, que recibe unos refuerzos excepcionales para luchar contra su cáncer.
Avances conseguidos en el último año: Se ha cerrado el ensayo con 13 pacientes reclutados (3 más de los 10 previstos a la apertura del proyecto). Por motivos de abandono del ensayo o de progresión o remisión de la enfermedad, el ensayo finalmente contó con 9 pacientes. Los resultados del estudio han sido excelentes, ya que el objetivo era evaluar la toxicidad de esta terapia, y la tolerancia de los pacientes a este tratamiento ha demostrado ser excelente. Además, 7 de estos pacientes alcanzaron una remisión de la enfermedad completa, y a 4 de ellos no se les detectó enfermedad residual. Cinco de estos pacientes pudieron ser trasplantados con médula ósea para consolidar la terapia.
En la actualidad 3 de los pacientes han sobrevivido sin recaída más de un año y medio, y eso son noticias magníficas porque con el paso del tiempo las posibilidades de recaída o fallecimiento son menores. En resumen, un 30% de estos pacientes sin tratamiento o resistentes a él se han beneficiado de esta terapia.
Sarcoma de Ewing.
Investigadores que dirigen el proyecto: Dr. Enrique de Álava Casado.
Centro en el que se desarrolla: Hospital Virgen del Rocío, Sevilla y Universidad de Valencia, Valencia.
Descripción del Proyecto: El laboratorio de Enrique de Álava trabaja en el diagnóstico molecular del Sarcoma de Ewing, un tipo de tumor óseo muy agresivo que afecta principalmente a niños y adolescentes, especialmente durante la pubertad. Tiene mucha capacidad de diseminarse, y representa el 60% de los tumores de huesos en niños menores de 15 años. Cuando el Sarcoma de Ewing es diseminado, la supervivencia de los niños es de menos del 20% y las terapias no han mejorado durante los últimos años.
Se ha observado que dos tipos de alteración en los cromosomas de los pacientes (pérdidas o copias de un fragmento) pueden estaban asociadas con un peor pronóstico. En este proyecto se pretende validar la correlación entre pronóstico y estas alteraciones cromosómicas, y establecer una metodología más simplificada y de fácil aplicación clínica para predecir el pronóstico del paciente.
Avances conseguidos en el último año: A lo largo de 2016 se han recibido gran cantidad de muestras de un ensayo europeo en Sarcoma de Ewing, de las 330 que se tienen como objetivo para este estudio.
Se han hecho más de 200 análisis mediante la metodología con la que se describieron anteriormente las alteraciones en los cromosomas, por lo que esta parte del proyecto está casi acabada. Los ensayos mediante la tecnología simplificada también están avanzando a buen ritmo.
El ensayo acabará el año próximo. Una vez acabados los ensayos mediante las dos metodologías se llevará a cabo un análisis estadístico para ver si se confirma la hipótesis de que las alteraciones cromosómicas descritas anteriormente tienen capacidad de predecir el pronóstico del paciente. Si además la metodología simplificada se revela igual de potente, será una herramienta mucho más barata de evaluación de pronóstico.
Leucemia MLL. Sant Joan de Deu, Barcelona.
Investigadores que dirigen el proyecto: Dra. Mireia Camós
Centro en el que se desarrolla: Hospital San Joan de Déu de Barcelona.
Descripción del Proyecto: El objetivo de este proyecto es buscar nuevas alternativas de tratamiento para las leucemias MLL (Mixed Lineage Leukemia), un tipo de leucemia muy agresivo. Si bien durante los últimos años se han producido mejoras en la identificación de sus diferentes tipos y se ha avanzado en la elección de tratamientos, lo cierto es que muchos pacientes padecen una forma de alto riesgo de esta enfermedad y fallecen de la enfermedad.
Aunque estas leucemias pueden presentarse a cualquier edad, las formas de esta enfermedad que aparecen a edades más tempranas, como durante la lactancia, son muy agresivas. Durante los últimos años, el laboratorio de Mireia Camós ha trabajado en identificar un patrón de alteraciones característico de las células cancerígenas en estos tumores, que permita orientar la búsqueda de nuevas terapias en el futuro.
Durante el desarrollo del proyecto se pretende analizar muestras de pacientes de MLL, tanto obtenidas por el propio hospital Sant Joan de Deu como a través de colaboración con otros hospitales. Se realizarán análisis de las mutaciones genéticas y otros tipos de alteraciones que afectan al comportamiento de la célula (llamadas epigenéticas ya que se dan a un nivel por encima de las genéticas). Todo esto permitirá comprobar qué partes del comportamiento de las células tumorales son aberrantes y profundizar en la mejora de los tratamientos.
Avances conseguidos en el último año: Durante 2016 se ha alcanzado el número deseado de muestras de MLL y además se han conseguido muestras de otros tipos de leucemia. Se está acabando de seleccionar las muestras más adecuadas para el estudio, y se han realizado análisis preliminares. Además, los materiales necesarios para realizar los estudios de manera sistemática (Financiados por CRIS) han llegado recientemente, por lo que en breve se pondrán en marcha los análisis de las muestras de manera definitiva.
Proyecto de Cáncer Cerebral en niños (UK)
Investigadores que dirigen el proyecto: Dr Chris Jones
Centro en el que se desarrolla: Institute of Cancer Resarch de Londres (UK).
Descripción del Proyecto: La aparición de tumores cerebrales en niños es un acontecimiento devastador, ya que hoy por hoy apenas existen tratamientos efectivos y la media de supervivencia de los niños tras la diagnosis no pasa de un año. Por lo tanto son imprescindibles métodos para mejorar los diagnósticos e identificar qué características tiene el tumor de cada paciente, para poder ir elaborando con el tiempo terapias más especializadas y personalizadas. Los tumores cerebrales infantiles son muy diferentes de los que desarrollan los adultos, y presentan una serie de características biológicas que hacen que no se puedan tratar de la misma manera.
El Dr. Chris Jones, del Institute of Cancer Resarch de Londres (UK) trabaja en buscar mutaciones genéticas en los tumores cerebrales que sean específicas de cada subtipo, y permitan definir el pronóstico del paciente. Conseguir elaborar un test genético de los tumores cerebrales que consiguiera discriminar entre los diferentes tumores y su agresividad sería una herramienta de un valor incalculable, ya que daría una enorme cantidad de información a los médicos para poder tratar de la forma más adecuada posible al paciente. Una vez diseñado el test, se validará en muestras de pacientes de toda Europa. De esta manera se podrá evaluar qué niños se beneficiarán de una terapia convencional y quienes requieren otro tipo de aproximaciones terapéuticas más novedosas.
Avances conseguidos en el último año: Durante 2016 se ha incorporado personal nuevo, se ha acudido a prestigiosos congresos (como el International Congress on Paediatric Neuro-Oncology); también se han iniciado las extracciones y los análisis del material genético de 30 muestras de tumores cerebrales provenientes de diferentes hospitales europeos. A partir de estos ensayos se han generado ya resultados preliminares bastante prometedores. Además, con el Royal Marsden Hospital se está acabando de refinar los detalles del potencial test genético.