Así nos explican sus proyectos

Clara Montagut: “Emplearemos técnicas innovadoras para mejorar la vida de los pacientes con cáncer colorrectal, el más frecuente en España”

Cuando CRIS contra el cáncer lanzó la convocatoria de los I Premios CRIS de Investigación lo hizo con la firme intención de detectar el mayor talento investigador y dotarlo de medios económicos, estructurales y estabilidad para que desarrollen sus carreras en España. Impulsando a estos investigadores, CRIS facilita el desarrollo de proyectos de investigación traslacional innovadores y transformadores, dirigidos a mejorar lo antes posible el tratamiento y el diagnóstico del cáncer. Un ambicioso objetivo que podría resumirse en “descubrir y apostar por los Premios Nobel de mañana”, según explicaba Diego Megía, presidente de CRIS contra el cáncer.

En esta primera edición ha habido tres galardonados y uno de ellos es la doctora Clara Montagut (Hospital del Mar, Barcelona) con un proyecto para mejorar el tratamiento del cáncer colorrectal, el más frecuente en España. Ella misma nos explica en profundidad en qué consiste es proyecto dentro del Programa CRIS de Excelencia, que impulsa a investigadores de gran potencial con proyectos capaces de transformar el panorama del cáncer y que es referencia internacional en investigación de cáncer al convertirse en una de las convocatorias anuales de mayor cuantía y duración en el panorama europeo con una dotación cada uno de 1,25 millones de euros para desarrollar un proyecto a lo largo de 5 años.

Clara Montagut es graduada en Medicina y Cirugía por la Universidad Autónoma de Barcelona y formada en oncología médica en el Hospital Clínic. Se especializó en investigación traslacional del cáncer, en concreto en biomarcadores y mecanismos de resistencia a fármacos biológicos, en el propio Hospital Clínic y en el Centro de Cáncer del Hospital General de Massachusetts, de la Escuela Médica de Harvard (Estados Unidos). En 2008 se incorporó al Servicio de Oncología Médica del Hospital del Mar. Actualmente es jefa de la Unidad de Cáncer Gastrointestinal en Oncología Médica en dicho hospital y lidera el grupo de investigación clínica y traslacional en nuevas terapias y biomarcadores en cáncer colorrectal en el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM). Su equipo ha identificado un mecanismo de resistencia a los fármacos anti-EGFR en pacientes con cáncer colorrectal, que ha derivado en una patente y en la aplicación a la práctica clínica diaria, con el objetivo de monitorizar la resistencia y seleccionar estrategias de tratamiento para los pacientes. Actualmente, la Dra. Montagut preside la Comisión de Evaluación de Cáncer (FIS) del ISCiii, así como la Comisión de Evaluación del Área de Salud de la Agencia Catalana de Investigación (AGAUR).

Ante todo, enhorabuena por este galardón. ¿Podría explicar al gran público en qué consiste este proyecto que lidera y porqué es tan importante para los pacientes?

El objetivo del estudio es mejorar el tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal mediante una mejor comprensión de la biología del tumor y de las características inmunitarias del paciente. El gran reto es poder entender por qué las células tumorales se vuelven resistentes a los tratamientos y cómo el sistema inmunitario juega un papel en esta resistencia. Solamente mediante el profundo conocimiento de la biología del cáncer podremos saber cómo afrontar el cáncer y cómo ganarle la partida. La financiación de CRIS contra el cáncer nos permitirá mejorar la vida de nuestros pacientes con cáncer colorrectal usando técnicas innovadoras como la biopsia líquida o la secuenciación masiva. Investigar es importante porque el cáncer colorrectal es el más frecuente en España y la segunda causa de muerte en los países europeos y del mundo occidental. Que CRIS apueste por mí y por este proyecto significa una gran oportunidad para consolidar nuestra línea de investigación y poder tener el tiempo y los recursos para dedicar nuestros esfuerzos a mejorar la vida de nuestros pacientes con cáncer colorrectal.

Entremos en detalle científico. ¿Cuál es la línea a seguir?

Los fármacos anti-EGFR forman parte del tratamiento habitual de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Sin embargo, no todos los pacientes responden, y de los que responden invariablemente todos dejan de responder (desarrollan resistencias a los fármacos anti-EGFR). Las causas de resistencia han sido bien caracterizadas por nuestro grupo y otros, sin embargo su aplicación en la práctica clínica y el papel del sistema inmunitario en la resistencia a este grupo de fármacos es poco conocido.

¿Cómo detectan esa resistencia?

En los últimos años, nuestro grupo ha estado trabajando en la biopsia líquida como herramienta que nos permite con una simple extracción de sangre poder conocer los mecanismos de resistencia a tiempo real y de manera poco agresiva para el paciente.

¿Cómo impacta CRIS en este proyecto y cómo ayudará a los pacientes?

El objetivo del proyecto que vamos a poder desarrollar gracias a la financiación de la los programas de investigación de CRIS es optimizar el beneficio de los pacientes con cáncer colorrectal al tratamiento anti-EGFR, a través de tres subobjetivos complementarios: uno es el estudio del impacto clínico de los mecanismos de resistencia mediante el análisis en biopsia líquida (sangre) de pacientes tratados con terapia anti-EGR dentro de 3 ensayos clínicos; el segundo es el estudio del impacto clínico de la configuración del sistema inmune a través de la caracterización del reservorio de células NK de sangre periférica y la distribución del clonotipo del receptor de células T (TCR) en pacientes tratado con fármacos anti-EGFR; y el tercero es el estudio de nuevas estrategias terapéuticas para superar la resistencia a los anti fármacos anti-EGFR en modelos preclínicos.

¿Cuáles son sus objetivos en general en la investigación del cáncer?

Mejorar el tratamiento de cada paciente con cáncer colorrectal mediante una personalización de su tratamiento en base a un mejor conocimiento de los biomarcadores de respuesta y resistencia a los fármacos, que incluyan las características del tumor así como las características del ambiente tumoral (inmunidad, estroma). En base a este conocimiento, desarrollar estrategias de tratamiento para superar las resistencias y conseguir aumentar la respuesta, calidad de vida y supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal.

Nos ha hablado del impacto de CRIS en el proyecto, pero ¿qué repercusión tiene para su carrera haber sido seleccionados en los Programas CRIS de investigación?
Esta beca espero repercuta en mi carrera en varias maneras: por un lado, la concesión de la beca CRIS abre la posibilidad de dar un gran paso adelante en nuestra investigación para mejorar el tratamiento y supervivencia de los pacientes cáncer colorrectal, el más frecuente en España (25.000 personas al año en nuestro país). En segundo lugar, podremos desarrollar nuestro proyecto y trabajar sin limitaciones presupuestarias con las que habitualmente tenemos que lidiar en la investigación española. Finalmente, supone un prestigio a la vez que una gran responsabilidad que emprendemos con ganas y mucha ilusión.

Cuéntenos hasta la fecha algunos de sus principales hallazgos y contribuciones en el ámbito de la oncología.

El descubrimiento más relevante del grupo que he liderado en el ámbito de la oncología fue la identificación de mutaciones en el dominio extracelular (ECD) de EGFR que confieren resistencia a los fármacos anti-EGFR en pacientes con cáncer colorrectal (Montagut Nat Med 2012, Arena Clin Cancer Res 2014, VanEmburgh Nat Comm 2016, Montagut JAMA Oncol 2018). La identificación de este mecanismo de resistencia supuso un claro e inmediato impacto clínico para la monitorización de resistencia y la selección de posteriores estrategias de tratamiento para los pacientes con cáncer colorrectal. Las mutaciones ECD de EGFR se patentaron y están actualmente comercializadas para su uso en la práctica clínica diaria.

Actualmente, ocho años más tarde, el grupo es reconocido a nivel internacional en el campo de fármacos antiEGFR en cáncer colorectal, liderando varios proyectos multicéntricos nacionales e internacionales dentro de grupos cooperativos y CiberONC, así como colaboraciones académicas con grupos nacionales e internacionales. Esto se refleja con varias publicaciones como corresponding author en el primer decil de la especialidad (Nat Med, Sci Transl Med, Nat Comm, Genome Res, JAMA Oncol) y concesión de becas competitivas nacionales e internacionales de forma continuada.

David Olmos: “Queremos desarrollar nuevas terapias más eficaces para el cáncer de próstata, la segunda causa de muerte por cáncer”

En esta primera edición ha habido tres galardonados y uno de ellos es el doctor David Olmos, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), con un programa dirigido al cáncer de próstata metastásico. Él mismo nos explica en profundidad en qué consiste es proyecto dentro del Programa CRIS de Excelencia, que impulsa a investigadores de gran potencial con proyectos capaces de transformar el panorama del cáncer y que es referencia internacional en investigación de cáncer al convertirse en una de las convocatorias anuales de mayor cuantía y duración en el panorama europeo con una dotación cada uno de 1,25 millones de euros para desarrollar un proyecto a lo largo de 5 años.

David Olmos es científico clínico, actualmente contratado dentro del Programa de excelencia investigadora Ramón y Cajal, y desde finales de 2012 lidera la Unidad de Investigación en Cáncer de Próstata de CNIO. Inicialmente se forma como médico en la facultad de medicina de la Universidad de Málaga y realiza la especialidad de Oncología Médica vía MIR en el Hospital Universitario Virgen de la Victoria que completa en 2006. En 2006 se incorpora al The Royal Marsden Hospital-The Institute of Cancer Research en Londres, el centro de investigación y tratamiento del cáncer más importante de Europa, para formarse como Científico Clínico de una forma integral, desde la experimentación en laboratorio al desarrollo de estudios clínicos. Para ello además de realizar dos estancias post-doctorales en los laboratorios de Biomarcadores en Cáncer y de Citogenética Molecular, se forma en los aspectos clínicos del desarrollo de nuevos tratamientos en cáncer, con un interés particular en Cáncer de Próstata.

A finales de 2012 vuelve a España para crear la Unidad de Investigación en Cáncer de Próstata dentro del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. Posteriormente con la colaboración de los Hospitales Universitarios de Málaga (IBIMA) crea la unidad mixta CNIO-IBIMA de tumores Genito-urinarios con el apoyo inicial de la Fundación CRIS. Esta unión ha permitido establecer importantes sinergias entre el laboratorio y la práctica clínica, facilitando el desarrollo e incorporación de varias decenas de ensayos clínicos y estudios en los que han participado ya varios cientos de pacientes.

Ante todo, enhorabuena. ¿Podría explicar al gran público en qué consiste el proyecto, por qué es tan importante llevarlo a cabo y el impacto de CRIS contra el cáncer en el mismo?

El objetivo de este proyecto galardonado es investigar la colaboración que surge entre las alteraciones de los genes que reparan el ADN y los genes que se implican en la regularización del ciclo celular, es decir los genes que preservan nuestro código genético de manera íntegra y aquellos que regulan el crecimiento de nuestras células. Cuando estos dos coexisten en un tumor de próstata da lugar a un tumor que crece más rápido y acumula más errores en su código genético, dando lugar a formas muy agresivas de cáncer de próstata donde los tratamientos convencionales fracasan y debemos desarrollar nuevas terapias. El gran reto de nuestra investigación va a consistir en combinar una enorme cantidad de datos clínicos de pacientes con cáncer de próstata agresivo con los datos de secuenciación de esos tumores que a su vez utilizaremos para diseñar herramientas de laboratorio, modelos que reproduzcan este comportamiento permitiéndonos que interroguemos cuáles son las debilidades de estos tumores y de tal manera diseñar estrategias de tratamientos e identificar nuevas dianas que permitan el desarrollo de terapias más eficaces que trasladar a la clínica, a los pacientes.

Profundicemos para los más científicos. ¿Cuál es la línea a seguir?

Básicamente gracias nuestra investigación anterior hemos descubierto que la combinación de los defectos en el gen BRCA2 (así como otros de la misma familia) con alteraciones en genes que regulan el ciclo celular podrían combinarse con mayor frecuencia de la que pensábamos inicialmente. La combinación de alteraciones en estas dos vías reparación y regulación ciclo celular podría favorecer el desarrollo de metástasis y la resistencia al tratamiento hormonal por diversos mecanismos, dando lugar a un subtipo letal de cáncer de próstata altamente agresivo.

¿Cuáles serían los objetivos definidos de este proyecto?

Investigar esta área es muy importante. El cáncer de próstata supone un reto de salud que afecta de una forma muy importante a nuestra sociedad: uno de cada ocho hombres se va a ver afectado por esta enfermedad a lo largo de su vida y si bien la mayoría se va a curar, no va a ocurrir en todos los casos. El cáncer de próstata representa la segunda causa de muerte por cáncer y tenemos que hacer un esfuerzo por identificar mejor estos tumores agresivos que cada vez ocurren a edades cada vez más tempranas para que podamos tratarles mejor y aumentar las tasas de curación.

Nuestros objetivos en este proyecto son esencialmente estudiar en laboratorio cómo se combinan estos defectos para promover el crecimiento y expansión del cáncer de próstata, identificar dianas y desarrollar estrategias de tratamiento contra ellos en el laboratorio, desarrollar métodos en los que detectar precozmente a los pacientes con la combinación de estos defectos y determinar las estrategias de tratamiento más adecuado para estos pacientes.

Nos ha hablado del impacto de CRIS en el proyecto, pero ¿qué repercusión tiene para su carrera haber sido seleccionados en los Programas CRIS de investigación?

Quiero agradecer enormemente a CRIS contra el cáncer el apoyo que representa la concesión de este prestigioso Programa CRIS de Investigación que va a permitir consolidar a mi grupo de investigación además de aumentar el trabajo que ya venimos realizando en esta línea de investigación, una línea de investigación que ya ha alcanzado hoy día un reconocimiento tanto nacional como internacional por los resultados que estamos dando. Que CRIS haya apostado por este proyecto de investigación significa muchas cosas. En primer lugar, demuestra su compromiso con un problema de salud como es el cáncer de próstata que afecta a uno de cada ocho varones a lo largo de su vida y es un problema que no está suficientemente visualizado. En segundo lugar, representa un enorme reconocimiento para nuestro grupo y en una línea de investigación en la que llevamos trabajando más de doce años y que ahora alcanzamos proyección nacional e internacional.

Además, es una enorme alegría, pues en tiempos muy difíciles para la investigación en nuestro país, nos da un enorme balón de oxígeno. Y por último, significa responsabilidad con CRIS, con sus socios y sus donantes y por supuesto con todos los pacientes de cáncer y con sus familias que cada vez depositan más esperanzas en que los investigadores consigamos avances significativos que acerquen la cura de esta enfermedad.

¿Cuáles son sus objetivos en general en la investigación del cáncer?

Mi objetivo último sería curar el cáncer o al menos curar a más pacientes con esta enfermedad, pero siendo realistas reconozco que el cáncer es un problema altamente complejo en el cuál sólo podemos avanzar hacia ese objetivo con pequeños pasos y muchos traspiés. En el día a día mis objetivos son más sencillos, aunque no por ello son poco ambiciosos, y básicamente consiste en hacer una investigación relevante donde los hallazgos se traduzcan en conocimiento, en generación de evidencia que nos permita dar esos pequeños pasos, y que nos hagan tratar mejor a los hombres afectos con cáncer de próstata, y quizás mañana curar a muchos de ellos.

Cuéntenos hasta la fecha algunos de sus principales hallazgos y contribuciones en el ámbito de la oncología.

Dentro de las investigaciones lideradas por mi grupo cabe desatacar nuestra contribución a la identificación de las mutaciones germinales (heredables) del gen BRCA2 y sobretodo, en la identificación de su rol como factor de riesgo para la supervivencia del Cáncer de Próstata tanto localizado como avanzado, y su posible papel en la selección del tratamiento. El análisis con nuevas tecnologías de estos tumores y la comparación de los mismos con otros tumores de próstata esporádicos (no heredables) nos ha permitido identificar otros posibles factores que contribuyen a la agresividad de ciertos casos de esta enfermedad. Parte de estos hallazgos han sido fundamentales para el planteamiento de este proyecto y el desarrollo de herramientas que os permitan estudiar nuevos tratamientos para estos individuos.

Aparte de lo anterior, siempre hemos tenido un enorme interés por el desarrollo y aplicación de biomarcadores tumorales a partir de la sangre, lo que ahora llaman “Biopsia Líquida”. Hace una década mis trabajos iniciales fueron fundamentales en el empleo en el estudio de las Células Tumorales Circulantes como marcadores de riesgo y en la monitorización de la respuesta. Posteriormente mi grupo ha seguido contribuyendo a diversos trabajos y esfuerzo internacionales por aplicar estas metodologías a la rutina de los pacientes. Igualmente hemos hecho contribuciones importantes en el estudio de los ácidos nucleicos, RNA y DNA, en sangre periférica de los pacientes con cáncer de próstata avanzado. Algunos de estos marcadores están ya utilizándose en ensayos clínicos para la selección y tratamiento de pacientes.

Por último he participado en el diseño y desarollo de ensayos clínicos que han llevado a la aprobación de fármacos como apalutamida, olaparib, y abiarterona en Cáncer de Próstata.

Raquel Pérez: “Gracias a CRIS contra el cáncer vamos a avanzar hacia una medicina de precisión contra el cáncer combinando datos de imagen y genómicos”

En esta primera edición ha habido tres galardonados y uno de ellos es la doctora Raquel Pérez López (Vall d’Hebron Instituto de Investigación, Barcelona), cuya carrera investigadora se dirige a la mejora de las técnicas de imagen utilizadas en el diagnóstico y el seguimiento del cáncer y que ha sido la galardonada con el Programa CRIS de Talento Investigador con una dotación económica de 400.000 euros para los próximos cinco años. Ella misma nos cuenta en qué consiste su proyecto ganador, la importancia del mismo y el impacto que suponen estos I Programas CRIS de Investigación de CRIS contra el cáncer.

Raquel Perez Lopez estudió en la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona y realizó su formación especializada en Radiología en el Hospital Universitario de Bellvitge. Durante su residencia, llevó a cabo un Máster en Ciencias Clínicas centrado en el estudio de resonancia nuclear magnética (RNM) de perfusión en pacientes con tumores cerebrales. Gracias al apoyo de la Sociedad Europea de Radiología (ESR), realizó un fellowship clínico en el Royal London Hospital-The Barts Health NHS Trust en Londres (Reino Unido). Tras éste se incorporó al Institute of Cancer Research y The Royal Marsden NHS Foundation Trust, en Londres (Reino Unido), donde centró sus estudios de doctorado en la evaluación de metástasis óseas del cáncer de próstata a través de RNM de difusión.

Estos estudios le permitieron identificar el valor de la RNM de difusión de cuerpo entero como biomarcador pronóstico y de respuesta de metástasis óseas en pacientes con cáncer de próstata. Estos estudios han dado lugar a más de 15 manuscritos en calidad de primera autora o co-autora, en publicaciones como NEJM, Cell, Cancer Discovery y Radiology. Raquel ser incorporó al VHIO en otoño de 2017, para liderar el nuevo Grupo de Radiómica. Además de su actividad asistencial, evaluando e interpretando las pruebas de imagen de seguimiento en pacientes oncológicos tratados en el Hospital Universitario del Vall d´Hebron, su investigación se centra en técnicas funcionales de RNM y tomografía computarizada (TC) tales como perfusión, difusión y espectroscopia. La integración de su actividad asistencial e investigadora tienen como principal objetivo mejorar el tratamiento de los pacientes con cáncer mediante nuevos biomarcadores de imagen para avanzar en la medicina de precisión.

Ante todo, enhorabuena. ¿Podría explicar al gran público en qué consiste el proyecto, por qué es tan importante llevarlo a cabo y el impacto de CRIS contra el cáncer en el mismo?

La inmunoterapia ha resultado ser una revolución frente al cáncer sin embargo no todos los pacientes con cáncer responden a la inmunoterapia. El análisis computacional de las imágenes médicas nos permite conocer con más detalle la biología de los tumores y por lo tanto identificar potencialmente aquellas características de los tumores que les hace más susceptibles a responder a inmunoterapia. Gracias al apoyo de CRIS contra el cáncer vamos a poder llevar a cabo este ambicioso proyecto de investigación en el que combinaremos datos computacionales de imagen médica con datos genómicos para poder avanzar hacia una medicina de precisión contra el cáncer.

Profundicemos para los más científicos. ¿Cuál es la línea a seguir?

Este Programa de CRIS contra el cáncer nos permitirá mantener y ampliar nuestra línea de investigación en imagen de precisión para mejorar el tratamiento del cáncer y acelerar el desarrollo de nuevos fármacos. En concreto, esta ayuda nos va a permitir evaluar mejor las imágenes médicas (TC) que se les realiza a los pacientes con cáncer de forma habitual y además incorporar imagen médica funcional (RNM de difusión y perfusión) y datos genómicos para poder identificar que pacientes van a responder a inmunoterapia y cuáles no, e identificar antes y de forma más fiable que pacientes están realmente respondiendo a inmunoterapia.

¿Cuáles serían los objetivos definidos de este proyecto?

El estudio tiene varios objetivos. Por un lado, validar la firma radiómica de TC para predecir respuesta a inmunoterapia desarrollada por el Grupo de Radiómica de VHIO. Por otro, incorporar datos de imagen funcional y datos genómicos para profundizar en el conocimiento de cada cáncer y poder así identificar mejor que pacientes tienen más probabilidades de responder a inmunoterapia. Además, otro punto es evaluar cambios tempranos (a las pocas semanas de haber empezado el tratamiento) en las pruebas de imagen y datos genómicos a partir de muestras de tumor y sangre para poder identificar que pacientes están realmente respondiendo al tratamiento. Por último, desarrollar herramientas computacionales para facilitar la aplicación de este tipo de análisis en la práctica clínica.

Nos ha hablado del impacto de CRIS en el proyecto, pero ¿qué repercusión tiene para su carrera haber sido seleccionados en los Programas CRIS de investigación?

Este Programa de Investigación de CRIS contra el cáncer supone un gran impulso en mi carrera como médico investigador. Ésta ayuda nos va a permitir, a mí y a mi equipo, avanzar en el conocimiento del cáncer y mejorar su tratamiento mediante la aplicación de imagen de precisión.

¿Cuáles son sus objetivos en general en la investigación del cáncer?

Por un lado, hablaría de definición de características de los tumores que responden y los que no responden a tratamientos dirigidos e inmunoterapia a partir del análisis computacional de las imágenes médicas (radiómica). Por otro, evaluación de respuestas diferenciales a tratamientos dirigidos e inmunoterapia a partir de análisis de radiómica y aplicación de imagen funcional para el estudio de la evolución tumoral y mecanismos de resistencia. Y también el desarrollo de nuevos algoritmos de procesamiento de imágenes para un análisis de las imágenes médicas sencillo, rápido y reproducible.

Cuéntenos hasta la fecha algunos de sus principales hallazgos y contribuciones en el ámbito de la oncología.

Los trabajos que he realizado han supuesto un gran avance en el uso de RNM de difusión para evaluar la presencia y actividad de las metástasis óseas en pacientes con cáncer de próstata. Además, dirijo el primer ensayo clínico para validar la RNM de difusión como indicador de respuesta precoz en pacientes con cáncer de próstata en varios centros en España. Este estudio permitirá evaluar mejor la extensión de enfermedad de los pacientes con cáncer de próstata y poder identificar de una forma más precisa y precoz si un paciente está respondiendo o no para poder mejorar la secuencia de tratamientos y, por tanto, la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con cáncer de próstata. Gracias a una beca de la Marató de TV3, en los próximos meses este estudio se ampliará a pacientes con cáncer de mama.

Por otro lado, el Grupo de Radiómica del Instituto Oncológico de Vall d’Hebron que dirijo ha contribuido también al avance en la imagen de precisión para evaluar respuesta a inmunoterapia de pacientes con cáncer. Mediante el análisis computacional de las imágenes médicas y aplicación de sistemas de aprendizaje de máquina, el equipo ha desarrollado un sistema (firma radiómica) que permite identificar mejor qué pacientes responderán o no a inmunoterapia. En este sentido, este Programa de la Fundación CRIS contra el cáncer permitirá expandir este estudio para mejorar dicha firma combinando datos de imagen y genéticos para poder optimizar la selección de los pacientes candidatos a inmunoterapia, a través de un ensayo clínico prospectivo.