Proyecto CRIS de Cáncer de colon

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Introducción:

En la actualidad el cáncer colorrectal representa un importante problema de salud pública. Se trata del cáncer más frecuente en España con más de 44.000 casos al año y es el segundo que más muertes causa (11.000 pacientes anuales) solamente por detrás del de pulmón. De los pacientes diagnosticados de este tipo de cáncer, los que presentan metástasis son los que tienen un peor pronóstico.

 

Un importante grupo de pacientes con enfermedad metastásica presenta tumores que dependen de una proteína denominada Epidermal Growth Factor Receptor, o EGFR. Esta proteína, que se encuentra en la superficie de gran cantidad de células, permite a las células tumorales mantener su ritmo de crecimiento y multiplicación. Por esta razón, uno de los tratamientos más eficaces para los tumores de colon metastásicos consiste en un tipo de fármacos que atacan EGFR como el denominado cetuximab. No obstante, no todos los pacientes responden a estos tratamientos, y los que sí lo hacen, tarde o temprano desarrollan resistencia.

 

Por esta razón este proyecto pone su foco en estos mecanismos de resistencia, para perfeccionar los tratamientos contra EGFR. Para ello se realizarán análisis de las células tumorales en diferentes etapas de los tumores de pacientes, se profundizará en el papel del sistema inmunitario en estos procesos, y se desarrollarán nuevas estrategias terapéuticas para combatir estas resistencias.

 

El proyecto:

El objetivo de este proyecto consiste en comprender mejor los mecanismos de resistencia a los tratamientos anti-EGFR de los tumores colorrectales metastásicos. Para conseguirlo, se abordarán los siguientes puntos:

 

1. Estudio del ADN tumoral circulante (ct-DNA) en pacientes tratados con cetuximab:

Uno de los hallazgos más interesantes de la última década consiste en haber sido capaces de detectar restos de ADN de los tumores en la sangre de los pacientes (circulating tumor DNA o ctDNA). Este descubrimiento tiene inmensas aplicaciones en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes, ya que mediante muestras de sangre es posible hacerse una idea bastante exacta de lo que está ocurriendo en los tumores de los pacientes. Incluso permite hacerse una mejor idea de las diferentes poblaciones de células tumorales que hay presentes en el tumor que haciendo una biopsia.

Es por esto por lo que la integración de los análisis de ese DNA circulante podría dar importantes pistas sobre si el paciente está desarrollando una resistencia a tratamientos anti-EGFR o si los tratamientos siguen siendo efectivos. Estos análisis podrían ser vitales para orientar las decisiones sobre si continuar con el tratamiento o buscar alternativas que puedan ser más eficaces contra la enfermedad de cada paciente.

Para el desarrollo de este proyecto es imprescindible recopilar muestras de pacientes de varios ensayos clínicos, en los que se trata a los pacientes con terapia anti-EGFR y se realizarán análisis periódicos de ct-DNA. Los ensayos y los tratamientos son los siguientes:

• Ensayo CITRIC: 66 Pacientes de cáncer de colon metastásico, que no responden a otros tratamientos, tratados de nuevo con cetuximab + irinotecan.
  
  
• Ensayo PLATFORM-B: 100 Pacientes de cáncer de colon metastásico tratados con cetuximab, y se les hace un análisis genético desde biopsias líquidas, para escoger mejor los siguientes tratamientos.
  
  
• Ensayo CR_SEQUENCE: Pacientes de cáncer de colon metastásico tratados con dos regímenes diferentes de quimiotearapia y terapias dirigidas:
  
  
  • Quimio FOLFOX (Ácido Folínico, Fluorouracilo y Oxaliplatino) + panitumumab (anti EGF) seguido de QUIMIO FOLFIRI (Folinato Cálcico, Fluorouracilo, Irinotecan) con Bevazizumab (que combate los vasos sanguíneos).
    
    
  • Quimio FOLFOX (Ácido Folínico, Fluorouracilo y Oxaliplatino) + Bevazizumab seguido de QUIMIO FOLFIRI (Folinato Cálcico, Fluorouracilo, Irinotecan) con panitumumab

 

2. Análisis de las poblaciones de células NK en pacientes tratados con anti-EGFR.

Las células Natural Killer (NK) son la primera línea de respuesta frente a los tumores, ya que son especialistas en detectar y eliminar cualquier célula con características anormales. Se ha determinado que la presencia de diferentes tipos y estados de células Natural Killer puede estar asociada con el pronóstico de los pacientes. Por ejemplo, la presencia de NK en la zona del tumor suele estar asociada con un mejor pronóstico. Sin embargo, la detección de células NK envejecidas o inactivas en sangre, podría estar asociada con un peor pronóstico.

El segundo objetivo de este proyecto consiste en estudiar las poblaciones de células NK en sangre de pacientes de varios ensayos clínicos (como el CITRIC) y cohortes de pacientes, antes y después de ser tratados con terapias contra EGFR.

 

3. Nuevas estrategias para combatir las resistencias a tratamientos anti-EGFR.

Para abordar el problema de las resistencias a tratamientos con cetuximab, en este proyecto se estudiarán preclínicamente (en laboratorio) tres estrategias que se están desarrollando en la actualidad. Una de ellas consiste en utilizar otros tratamientos contra EGFR (como el Pan004) que atacan EGFR de una manera distinta al cetuximab. Otra de las estrategias consiste en utilizar 6 anticuerpos diferentes a la vez para atacar a EGFR, de manera que aunque el tumor cambie ligeramente su EGFR, siempre haya un anticuerpo que pueda atacarlo. Finalmente, otra de las estrategias se basa en retirar un tiempo el tratamiento contra EGFR, permitiendo que crezcan otras células además de las resistentes y, con un poco de suerte, desplacen a las resistentes; pasado un tiempo se vuelve a utilizar tratamiento anti-EGFR, que en esta segunda vuelta debería ser más eficaz.

 

Globalmente se trata de un proyecto que aborda los tumores de colon metastásicos desde varios enfoques diferentes para lograr por fin tratarlos de manera eficaz.

 

Actualización de resultados:

El proyecto avanza a muy buena velocidad, cumpliendo todos y cada uno de los hitos que se planificaron, y el grupo de la Dra. Montagut ha conseguido varios hitos importantes dentro de los objetivos del proyecto.

1. Estudio del ADN tumoral circulante (ct-DNA) en pacientes tratados con cetuximab:

En primer lugar, se ha puesto en marcha el ensayo clínico CITRIC. Este ensayo, en el que participan 11 hospitales de toda España, se inició en 2021 y está reclutando pacientes a buen ritmo. Se centra en pacientes que han recibido una terapia anti-EGFR, se han vuelto resistentes, luego han recibido otra terapia diferente y tampoco les ha funcionado. Se realizará un análisis del ADN tumoral circulante (ct-DNA) de estos pacientes y en función de las poblaciones, mutaciones y características de los restos de ADN de células tumorales, se decidirá si se vuelve a aplicar un tratamiento contra EGFR o se buscan otras alternativas. La relevancia de este estudio es grande: Por un lado, puede ser clave para validar el análisis del ct-DNA para tomar decisiones clínicas en el tratamiento del cáncer de colon metastásico. Por otro lado, puede proporcionar grandes resultados a la hora de validar la estrategia de volver a tratar con anti-EGFR a pacientes que han recibido otras terapias tras una primera terapia con anti-EGFR.

Por su parte, el ensayo PLATFORM-B ya ha terminado de incorporar pacientes, que ya están recibiendo sus tratamientos y están siendo vigilados gracias a las biopsias líquidas. En este estudio se estudia la relevancia del análisis del ct-DNA durante el seguimiento periódico de los pacientes durante su tratamiento con EGFR, y a la hora de tomar decisiones terapéuticas. Las muestras que se han recogido durante este ensayo han proporcionado datos tan importantes que el equipo de la Dra. Clara Montagut está preparando una publicación científica y ya están preparando el siguiente ensayo clínico basado en estos resultados.

También se ha iniciado la preparación y análisis de muestras del ensayo PLATFORM-B, en el que se estudia la relevancia del análisis del ct-DNA durante el seguimiento periódico de los pacientes durante su tratamiento con EGFR, y a la hora de tomar decisiones terapéuticas.

Finalmente, el ensayo CR_SEQUENCE casi ha terminado de incorporar pacientes, y, como en el caso del ensayo CITRIC, se están recopilando y analizando numerosas muestras que serán muy importantes en las siguientes fases de este proyecto.

Además, con la ayuda de tres hospitales de Barcelona, se están recopilando muestras de pacientes de cáncer de colon metastásico en diferentes momentos de su enfermedad. Por el momento se han recopilado muestras de casi 70 pacientes.

 

En cuanto al análisis de las muestras de estos ensayos, hay que destacar los resultados que ha proporcionado el ensayo PLATFORM-B. el análisis de las muestras del ensayo PLATFORM-B ha permitido ver que algunas de las pistas que permiten saber cómo evolucionarán las células tumorales y qué terapias funcionarán mejor, ya están presentes en las muestras de los pacientes recogidas en las primeras etapas del tratamiento. Esto significa que, una vez iniciamos el tratamiento de un paciente, si vamos extrayendo sangre y analizando molecularmente las células, podemos ver muy rápidamente si la terapia le hará efecto o si debemos cambiar de tratamiento. Se trata de un resultado de un gran valor, que permitirá reaccionar más rápidamente y evitar prolongar tratamientos ineficaces en los pacientes.

 

2. Análisis de las poblaciones de células NK en pacientes tratados con anti-EGFR.

Pese a estar todavía en marcha, ya que se siguen recogiendo muestras de pacientes en los estudios anteriormente mencionados, el estudio de las células Natural Killer en pacientes de cáncer de colon metastásico ya está mostrando resultados interesantes. El equipo ha podido comprobar que si el paciente tiene células Natural Killer con determinadas características (como ciertas moléculas de su superficie), los pacientes tienen menor riesgo de que la enfermedad avance. En la misma línea, se ha observado que la presencia de células Natural Killer con otras características en su superficie puede estar asociado a mal pronóstico.

También han observado que la presencia en la sangre de células Natural Killer con características de agotamiento o envejecimiento (senescencia) pueden estar asociadas a un peor pronóstico del paciente.

Pese a tratarse de datos todavía preliminares, se trata de resultados que pueden tener una gran relevancia a la hora de predecir el pronóstico de los pacientes y escoger los tratamientos de manera más adecuada para cada paciente.