Contexto:
El mieloma múltiple es un tipo de cáncer que se origina en la médula ósea, a partir de unas células llamadas células plasmáticas (más información aquí). Estas células, en condiciones normales, liberan anticuerpos y nos protegen de las infecciones, pero en este caso se comportan y multiplican de manera anormal.
Aunque es relativamente poco común, se producen aproximadamente unos 3000 casos cada año en España (según datos de SEOM) y unas 5700 en Reino Unido (según MyelomaUK). El mayor problema de este tipo de tumores es que actualmente no cuenta con buenos tratamientos curativos, y la mayoría de ellos están dirigidos a mantener la enfermedad bajo control. Aun así, gracias a la investigación, la esperanza de vida de los pacientes de mieloma se ha duplicado en la última década.
Entre los tratamientos más utilizados encontramos los fármacos inmunomoduladores, también llamados IMiDs, como la lenalidomida o la talidomida. Estos compuestos se utilizan para mantener controlada la enfermedad después de los primeros tratamientos. Son unos fármacos interesantes, que por un lado eliminan a las células de mieloma que van apareciendo, y por otro favorecen una respuesta inmunitaria contra el tumor (de ahí su denominación de inmunomoduladores).
No obstante, no todos los pacientes responden, y los que lo hacen, sus tumores acaban volviéndose resistentes con el tiempo. Por eso es fundamental investigar cómo se producen estas resistencias y cómo combatirlas.
El Proyecto:
El objetivo consiste en estudiar los mecanismos de resistencia a IMiDs, mediante dos líneas fundamentales de investigación:
Por un lado, se están realizando estudios sobre líneas celulares derivadas de mieloma. Algunas de estas líneas son sensibles a los IMiDs, otras son resistentes; también se han tomado líneas sensibles a IMIDs expuestas largo tiempo a estos fármacos, hasta que se volvieron resistentes. De esta manera se pueden comparar las características moleculares y los cambios genéticos de cada una de estas líneas, y ver qué alteraciones internas las llevan a volverse resistentes. Este tipo de investigación es importante e interesante, porque:
- Permite estudiar nuevos compuestos en estas células, y buscar tratamientos eficaces contra células de mieloma resistentes, que luego puedan ser estudiados en modelos animales.
- Ayuda a identificar nuevas estrategias que permitan devolver la sensibilidad a IMiDs a las células resistentes.
- Revela nuevos mecanismos de resistencia desconocidos hasta ahora.
Otra parte del proyecto consiste en estudiar muestras de pacientes de mieloma tratados con estos fármacos. Se están comparando pacientes que no han desarrollado resistencias y con pacientes que sí que lo han hecho. Para realizar esta comparación se están analizando en profundidad las proteínas, el genoma y otros factores, para comprender qué vías están implicadas en el desarrollo de resistencias. Un punto clave de este estudio es que también se están analizando muestras de pacientes previas al inicio de tratamiento. Eso permitirá, por lo tanto, buscar elementos que permitan predecir qué pacientes van a desarrollar resistencias a IMIDs.
Con estos datos se espera obtener un perfil de los pacientes que desarrollan resistencias a mieloma y desarrollar estrategias terapéuticas útiles para pacientes.
Últimos avances:
Para poder estudiar cómo las células de mieloma se vuelven resistentes, el equipo de la Dra. Pawlyn ha desarrollado toda una serie de líneas celulares (células en cultivo de laboratorio) resistentes a diferentes tratamientos con IMIDs. Una vez hecho esto han iniciado toda una serie de análisis moleculares para comprender qué mecanismos se alteran en las células cuando se transforman en resistentes a los fármacos. Por el momento los resultados muestran que cierta proteína, llamada Cereblon, puede ser clave en estas resistencias:
Esta proteína, Cereblon, suele disminuir sus niveles cuando las células son tratadas con los IMID, y eso pone en marcha una serie de mecanismos que hacen que la célula tumoral muera. No obstante, las células de mieloma que se vuelven resistentes no muestran esta disminución en Cereblon, y esto podría impedir el efecto de estos fármacos. En estos momentos el equipo se centra en comprender cómo, cuándo y por qué las células tumorales dejan de tener la capacidad de reducir Cereblon y, por tanto, se vuelven resistentes. Estos resultados serán fundamentales para poder tratar a pacientes que dejan de responder a IMIDs.
No todas las células de mieloma se vuelven paulatinamente resistentes a los tratamientos con IMIDs. Algunos pacientes tienen mielomas cuyas células tumorales son resistentes desde el principio. Sin embargo, no se sabe con exactitud qué mecanismos tienen dañados las células que son resistentes desde el principio. El grupo de la Dra. Pawlyn está en estos momentos estudiando a nivel molecular estos mecanismos en líneas celulares y pronto lo hará con muestras de pacientes.
Por el momento han sido capaces de encontrar ciertos mecanismos celulares que no se ponen en marcha en las células que ya son resistentes desde el principio. Estos mecanismos están relacionados con el control de la muerte celular: Las células sanas tienen incorporados varios mecanismos para suicidarse si el cuerpo lo requiere, generalmente cuando la célula está muy dañada o puede ser peligrosa. Los resultados preliminares muestran que las células de mieloma que son resistentes desde el principio podrían tener dañados estos mecanismos de suicidio. En estos momentos el equipo trabaja en comprender en detalle estos daños y cómo buscar alternativas de tratamiento. Los resultados obtenidos serán vitales para buscar alternativas terapéuticas para los pacientes que no responden desde el inicio a los tratamientos con IMIDs.