Inmunoterapia con Células CAR-T en tumores torácicos

Investigadores que dirigen el proyecto: Dra. Astero Klampatsa
Centros en el que se desarrolla: Institute of Cancer Research, Londres (Reino Unido)

Contexto

El mesotelioma es un tipo de tumor torácico que se produce en las células que cubren varios de los órganos que tenemos en nuestra cavidad torácica, el mesotelio. Hoy sabemos que una de sus principales causas es la exposición al asbesto (también llamado amianto). Aunque hoy el amianto parezca cosa del pasado, un gran número de personas de mediana-avanzada edad han estado expuestas de manera prolongada a estos minerales durante su vida.

Además, la industria del amianto tiene una gran presencia en países en vías de desarrollo, lo que hace que grandes grupos de población puedan verse expuestos a estos materiales tan peligrosos. Por lo tanto, el mesotelioma es un problema de salud pública de importancia creciente. La Dra. Klampatsa lleva años trabajando en nuevos tratamientos basados en la inmunoterapia para combatir este tipo de tumores, a través de enfoques ambiciosos y muy innovadores.

El Proyecto

El grupo de la Dra. Klampatsa trabaja en dos líneas principales de trabajo.


Células CAR-T para combatir tumores torácicos:
Los linfocitos CAR-T consisten en linfocitos T (un tipo de célula del sistema inmunitario que destruye con gran eficiencia células malignas) a los que se les introduce por ingeniería genética un receptor a modo de radar. Este receptor se dirige a alguna molécula que sepamos que aparece exclusivamente en las células tumorales. De esta manera, los linfocitos T detectan y destruyen al tumor. A lo largo de los años se han desarrollado varias generaciones de estos linfocitos CAR-T, y han dado muy buenos resultados en tumores de la sangre.

No obstante, en tumores sólidos, como el mesotelioma, parece que el entorno del tumor (el microambiente tumoral) es capaz de inactivar progresivamente a los linfocitos CAR-T y limitar su eficacia.

Los CAR-T de cuarta generación (o TRUCKs), además del receptor/radar para detectar el tumor, suelen liberar señales de alarma que atraen refuerzos de otras células, o sustancias que modifican el microambiente tumoral e impiden que se bloquee la actividad de los CAR. En definitiva, además de su propia actividad antitumoral, contribuyen a que se desarrolle una eficaz respuesta inmunitaria contra el tumor. Este tipo de CAR-T, los TRUCKs, son en los que
está trabajando el grupo de la Dra. Klampatsa. Su objetivo es desarrollar TRUCKs dirigidos contra células de mesotelioma y que a la vez modifiquen el microambiente, lo que desembocará en un mejor rechazo de las células tumorales. Una vez estén desarrollados y validados, se pondrán en práctica en ensayos clínicos.

Inmunoterapia sobre Immune Checkpoints:
La segunda línea de trabajo se centra en otro tipo de inmunoterapia, que se centra en unos interruptores moleculares de los linfocitos T denominados Immune Checkpoints. Pese a que los linfocitos T son muy eficientes contra las células tumorales, estas, en ocasiones, pueden accionar estos interruptores e inactivar a los linfocitos T. Afortunadamente, existen inmunoterapias basadas en anticuerpos que pueden devolver la actividad a los linfocitos T.

No obstante, este tipo de inmunoterapia no funciona en todos los pacientes. Se estima que sólo entre un 40-50% de los pacientes a los que se trata de esta manera responden a la terapia. Por ello es fundamental buscar maneras de identificar y seleccionar a los pacientes que sí van a responder, y administrar la inmunoterapia solamente a los pacientes que van a responder a ella.


Para identificar posibles biomarcadores o elementos que permitan identificar a esos pacientes, el grupo de la Dra. Klampatsa estudiará en profundidad muestras de un gran número de pacientes de mesotelioma de diversos hospitales. Estas muestras se obtendrán en el momento el diagnóstico y después de que los pacientes sean tratados con inmunoterapia contra immune checkpoints. De esta manera se podrá ver los cambios en los tejidos, en el sistema inmunitario y en el microambiente tumoral en los pacientes que responden bien al tratamiento y en los que no. Estos datos serán fundamentales para comprender qué ocurre en cada grupo de pacientes, y para desarrollar métodos diagnósticos que permitan predecir qué pacientes responderán correctamente a los tratamientos contra Immune Checkpoints.

No obstante, este tipo de inmunoterapia no funciona en todos los pacientes. Se estima que sólo entre un 40-50% de los pacientes a los que se trata de esta manera responden a la terapia. Por ello es fundamental buscar maneras de identificar y seleccionar a los pacientes que sí van a responder, y administrar la inmunoterapia solamente a los pacientes que van a responder a ella.


Para identificar posibles biomarcadores o elementos que permitan identificar a esos pacientes, el grupo de la Dra. Klampatsa estudiará en profundidad muestras de un gran número de pacientes de mesotelioma de diversos hospitales. Estas muestras se obtendrán en el momento el diagnóstico y después de que los pacientes sean tratados con inmunoterapia contra immune checkpoints. De esta manera se podrá ver los cambios en los tejidos, en el sistema inmunitario y en el microambiente tumoral en los pacientes que responden bien al tratamiento y en los que no. Estos datos serán fundamentales para comprender qué ocurre en cada grupo de pacientes, y para desarrollar métodos diagnósticos que permitan predecir qué pacientes responderán correctamente a los tratamientos contra Immune Checkpoints.