Unidad de Inmuno-Oncología

Investigadores Principales: Dr. Luis Paz-Ares, Dr. Luis Álvarez-Vallina.
Centros: Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Contexto:

Durante los últimos años la concepción de cómo se desarrolla el cáncer ha cambiado radicalmente. Los tumores han dejado de considerarse entes aislados que crecen ajenos a su entorno, y se ha demostrado que las células tumorales mantienen una estrecha relación, comunicación y manipulación de su entorno.

 

Entre los componentes del entorno del tumor, el sistema inmunitario juega un papel fundamental. En condiciones normales, nuestras células inmunitarias (las tropas celulares) son capaces de identificar y destruir con altísima eficacia a cualquier célula tumoral. Sin embargo, en ocasiones los tumores son capaces de apagar, confundir o eludir la respuesta inmunológica contra estas células alteradas.

 

En que consiste la inmunoterapia

 

Durante los últimos años se ha demostrado que se puede manipular ciertos interruptores del sistema inmunitario para reactivar y/o redirigir las respuestas inmunitarias contra el tumor. Esto permite no sólo a eliminar a los tumores, sino desarrollar una respuesta duradera y prevenir futuras recaídas. Esta manipulación terapéutica del sistema inmunitario se denomina inmunoterapia, y su implementación en cáncer ha revolucionado la manera de entender y tratar estas patologías.

 

Este tipo de tratamientos constituyen terapias más precisas y avanzadas, y están mostrando resultados muy prometedores. Sin embargo, los diferentes tratamientos de inmunoterapia aún no son efectivos para todos los pacientes, por lo que es urgente que se desarrollen:

 

  1. Métodos para predecir qué pacientes responderán correctamente a las terapias inmunológicas actuales.
  2. Nuevas aproximaciones terapéuticas y estrategias que amplíen el rango de acción de las terapias inmunológicas, para llegar al máximo de pacientes posible.

Descripción del Proyecto:

 

La nueva Unidad CRIS de Inmuno-Oncología es pionera en España, y enfoca las terapias inmunológicas desde varias estrategias y disciplinas, para desarrollarlas de la manera más óptima y eficiente. Para ello cuenta con tres de los Investigadores más importantes de España en este campo. Las tres ramas de la Unidad son:

 

  • Inmunoterapia en Cáncer de Pulmón y Tumores Sólidos: Dirigido por el Dr. Luis Paz Ares, Jefe de Oncología Médica del Hospital 12 de Octubre, que además dirigirá la Unidad CRIS de Inmunoterapia.
  • Inmunohematología y Terapia Celular: Dirigido por el Dr. Joaquín Martínez, jefe de Hematología del Hospital 12 de Octubre.
  • Inmunoingeniería para Inmunoterapia: Dirigido por el Dr. Luis Álvarez Vallina, Jefe de la Unidad de Inmunoterapia del Cáncer (UNICA) del Hospital 12 de Octubre, y del laboratorio de Inmunoterapia e Ingeniería Celular de la Aarhus University de Dinamarca.

Estos tres proyectos colaborarán estrechamente en el desarrollo de nuevas e innovadoras terapias, de nuevos métodos diagnósticos y pronósticos, y su rápida implementación en ensayos clínicos.

 

Proyectos inmunoterapia contra el cáncer. Fundación CRIS

 

 

Inmunoterapia en cáncer de Pulmón y Tumores Sólidos:

El grupo del Dr. Luis Paz Ares se encuentra repartido entre el Hospital 12 de Octubre y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Su objetivo principal consiste en identificar aquellas particularidades de los pacientes que permitan predecir la respuesta a inmunoterapia, desarrollar terapias personalizadas y desarrollar nuevos ensayos clínicos. La investigadora responsable de esta línea dentro del equipo del Dr. Paz-Ares es la Dra. Eva María Garrido

Inmunohematología y Terapia Celular:

Este grupo multidisciplinar dirigido por el Dr. Joaquín Martínez-López desarrolla su trabajo entre la Unidad de Investigación en Hematología Traslacional en el Hospital 12 de Octubre y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Los principales focos de investigación de este grupo se centran en las terapias celulares de última generación y en el diseño y desarrollo de ensayos clínicos.

 

Inmunoingeniería e Inmunoterapia:

El grupo del Dr. Luis Álvarez Vallina tiene una enorme experiencia en el desarrollo de terapias basadas en la ingeniería genética. Algunos de sus trabajos de hecho fueron las piedras angulares de las actuales terapias CAR. La fundamental participación del Dr. Álvarez-Vallina en esta Unidad permitirá la generación, desarrollo e introducción inmediata de las terapias más innovadoras y revolucionarias en ensayos clínicos en tumores sólidos y hematológicos.

 

En conjunto, se trata de una Unidad multidisciplinar única en España, que abordará el tratamiento de cánceres de todo tipo mediante diversas estrategias inmunológicas, generará innovadores ensayos clínicos y se mantendrá siempre a la vanguardia de los nuevos tratamientos.

 

Resultados

Grupo de Tumores Sólidos:

El laboratorio de Tumores Sólidos tiene actualmente en desarrollo 13 ensayos clínicos de Fase I y 12 de Fase II en los que se ensayan nuevas terapias inmunológicas y sus combinaciones. También se están desarrollando 4 ensayos clínicos de Fase III en pulmón y 9 en otros tipos de tumor sólido. (Sobre lo que son los ensayos clínicos y sus fases, tenéis información aquí).

 

Una de las claves para conseguir generalizar el uso de la inmunoterapia y obtener sus máximos beneficios consiste en conocer: 1) qué pacientes se pueden beneficiar 2) saberlo de manera anticipada y 3) lograr que funcione en aquellos pacientes en los que a priori no lo haría. Con estos objetivos en mente, el laboratorio ha obtenido material de los tumores de 200 pacientes de cáncer de pulmón no microcítico, en fases iniciales (es decir, que no han progresado ni metastatizado). A estas muestras se les está realizando un profundo análisis genómico e inmunológico; por un lado, se estudia cómo se comporta el sistema inmunitario en el tumor de estos pacientes. Por el otro, se buscan mutaciones en el DNA que puedan llevar a un peor funcionamiento de este sistema. El objetivo es realizar un exhaustivo perfil inmunitario y establecer unas predicciones sobre cuáles de estos pacientes les podría funcionar la inmunoterapia. Tras el estudio de los 200 pacientes se ha observado que hay determinadas mutaciones (características de ciertos subtipos de tumor de pulmón), que predicen el comportamiento del sistema inmune en estos pacientes. Las asociaciones halladas entre las mutaciones peculiares de los tumores y la respuestas inmunitarias de estos pacientes nos ayudan a predecir cómo van a responder frente a las distintas estrategias de inmunoterapia. Estos resultados se están preparando en estos momentos para publicación.

 

Con estos datos en la mano, en principio sería posible predecir qué pacientes van a responder mejor o peor a la inmunoterapia. Para validar estas predicciones, en paralelo se está realizando el mismo tipo de análisis en muestras de más de 50 pacientes que recibieron diferentes tipos de inmunoterapia. Una parte de ellos respondieron bien, pero otros no. Si el perfil de los pacientes que respondieron es similar al que se había predicho en el análisis anterior, se habrá conseguido determinar un patrón que identifique a los pacientes de cáncer de pulmón que se beneficiarán de la inmunoterapia. Estos resultados tendrán un valor incalculable desde el punto de vista del de la predicción y seguimiento de los pacientes, y es un paso clave en la personalización de las terapias. (Ver ilustración).

 

 

Unidad CRIS inmuno-oncologia, predicción en ensayos

Grupo de Inmunoingeniería:

Los anticuerpos son unas moléculas que actúan como misiles teledirigidos, identifican y se unen con altísima eficiencia y especificidad a la molécula contra la que han sido diseñados. Unos anticuerpos especiales son los llamados Anticuerpos Biespecíficos. Estos se unen no a una molécula, sino a dos diferentes, como vemos en la imagen:

:

 

Unidad CRIS inmuno-oncología. Inmunoingenieria

Esto significa que pueden diseñarse para unirse y atraer entre sí a las células tumorales y a los linfocitos T, haciendo mucho más efectiva la respuesta inmunológica. Estas terapias tienen algunas ventajas con respecto a las células CAR-T, una terapia de última generación. Estas últimas consisten en introducir un receptor en los linfocitos T que reconoce una molécula característica del tumor e introducir estos linfocitos modificados en el paciente. Estas terapias están revolucionando el tratamiento de algunas leucemias y linfomas, pero tienen algunos inconvenientes, entre ellos que sólo se puede introducir un número limitado de linfocitos CAR-T en el paciente. Los anticuerpos biespecíficos son una terapia mucho más sencilla, y tienen la capacidad de actuar sobre muchos linfocitos T. Además, son capaces de desencadenar una respuesta inmunitaria más completa que los linfocitos CAR-T. Ahora bien, también presentan limitaciones importantes: Los anticuerpos biespecíficos, una vez inyectados en el paciente,  no son muy estables y no suelen durar mucho.Con la idea de resolver los problemas tanto de las células CAR-T como de los anticuerpos biespecíficos, están aplicando una innovadora vuelta de tuerca al concepto anterior; están trabajando en una terapia que consiste en extraer linfocitos T del paciente y modificarlos para que sean capaces de producir y liberar estos anticuerpos biespecíficos. A continuación, se vuelven a introducir en el organismo. La ventaja de este tipo de terapia es que no hace falta inyectar los anticuerpos en el paciente, sino que son sus propias tropas las que los producen. Por lo tanto, estas terapias tienen lo bueno de los anticuerpos biespecíficos, pero también de las células CAR-T, que duran más en el paciente:

 

 

Los resultados de las Células Stab hasta el momento están siendo muy prometedores. En experimentos in vitro son capaces de producir el mismo grado de eliminación de células tumorales que las células CAR-T. No solo eso, sino que se necesitan menos células STAb que CAR-T para producir el mismo efecto, lo cual permitiría trabajar con dosis de células más bajas y seguras en pacientes. Los resultados en modelos animales han resultado asimismo muy positivos, lo que ha motivado que el grupo esté preparando un ensayo clínico aplicando esta terapia, que puede suponer un enorme beneficio para los pacientes de cáncer.

 

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