Unidad de Inmuno-Oncología en el H12O

Introducción:

Durante los últimos años la concepción de cómo se desarrolla el cáncer ha cambiado radicalmente. Los tumores han dejado de considerarse entes aislados que crecen ajenos a su entorno, y se ha demostrado que las células tumorales mantienen una estrecha relación, comunicación y manipulación de su entorno.

Entre los componentes del entorno del tumor, el sistema inmunitario juega un papel fundamental. En condiciones normales, nuestras células inmunitarias (las tropas celulares) son capaces de identificar y destruir con altísima eficacia a cualquier célula tumoral. Sin embargo, en ocasiones los tumores son capaces de apagar, confundir o eludir la respuesta inmunológica contra estas células alteradas.

Durante los últimos años se ha demostrado que se pueden manipular ciertos interruptores del sistema inmunitario para reactivar y/o redirigir las respuestas inmunitarias contra el tumor. Esto permite no sólo eliminar a los tumores, sino desarrollar una respuesta duradera y prevenir futuras recaídas. Esta manipulación terapéutica del sistema inmunitario se denomina inmunoterapia, y su implementación en cáncer ha revolucionado la manera de entender y tratar estas patologías.

Este tipo de tratamientos constituyen terapias más precisas y avanzadas, y están mostrando resultados muy prometedores. Sin embargo, los diferentes tratamientos de inmunoterapia aún no son efectivos para todos los pacientes, por lo que es urgente que se desarrollen:

1. Métodos para predecir qué pacientes responderán correctamente a las terapias inmunológicas actuales.
2. Nuevas aproximaciones terapéuticas y estrategias que amplíen el rango de acción de las terapias inmunológicas, para llegar al máximo de pacientes posible.

Descripción de la Unidad: 

La nueva Unidad CRIS de Inmuno-Oncología es pionera en España, y enfoca las terapias inmunológicas desde varias estrategias y disciplinas, para desarrollarlas de la manera óptima y eficiente. Para ello cuenta con tres de los Investigadores más importantes de España en este campo. Las tres ramas de la Unidad son:

• Inmunoterapia en Cáncer de Pulmón y Tumores Sólidos: Dirigido por el Luis Paz-Ares, Jefe de Oncología Médica del Hospital 12 de Octubre, que además dirige la Unidad CRIS de Inmunoterapia.
• Inmunohematología y Terapia Celular: Dirigido por el Joaquín Martínez, Jefe de Hematología del Hospital 12 de Octubre y Director Científico de CRIS.
• Inmunoingeniería para Inmunoterapia: Dirigido por el Luis Álvarez-Vallina, Jefe de la Unidad de Inmunoterapia del Cáncer (UNICA) del Hospital 12 de Octubre y del laboratorio de Inmunoterapia e Ingeniería Celular de la Aarhus University de Dinamarca.

Estos tres proyectos colaboran estrechamente en el desarrollo de nuevas e innovadoras terapias, de nuevos métodos pronósticos y biomarcadores predictivos de respuesta, y su rápida implementación en ensayos clínicos.

Inmunoterapia en cáncer de Pulmón y Tumores Sólidos:

El grupo del Dr. Luis Paz-Ares se encuentra repartido entre el Instituto de Investigación Biosanitaria del Hospital 12 de Octubre y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Su objetivo principal consiste en identificar aquellas particularidades de los pacientes que permitan predecir la respuesta a inmunoterapia, desarrollar terapias personalizadas y desarrollar nuevos ensayos clínicos.

Por otro lado han iniciado también una línea de investigación en cáncer de pulmón microcítico (de células pequeñas), el cáncer de pulmón más agresivo y que carece de tratamientos adecuados.

Inmunohematología y Terapia Celular:

Este grupo multidisciplinar dirigido por el Dr. Joaquín Martínez-López desarrolla su trabajo entre la Unidad de Investigación en Hematología Traslacional en el Hospital 12 de Octubre y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Los principales focos de investigación de este grupo se centran en las terapias celulares de última generación y en el diseño y desarrollo de ensayos clínicos.

Inmunoingeniería e Inmunoterapia (Unidad de Inmunoterapia del Cáncer, UNICA):

El grupo del Dr. Luis Álvarez-Vallina tiene una enorme experiencia en el desarrollo de terapias basadas en la ingeniería genética. Algunos de sus trabajos de hecho fueron las piedras angulares de las actuales terapias CAR. La fundamental participación del Dr. Álvarez-Vallina en esta Unidad permite la generación, desarrollo e introducción inmediata de las terapias más innovadoras y revolucionarias en ensayos clínicos en tumores sólidos y hematológicos.

En conjunto, se trata de una Unidad multidisciplinar única en España, que abordará el tratamiento de cánceres de todo tipo mediante diversas estrategias inmunológicas, genera innovadores ensayos clínicos y se mantiene siempre a la vanguardia de los nuevos tratamientos.

Últimos avances: 

Grupo de Tumores Sólidos:

Nuevos marcadores de respuesta a inmunoterapia en cáncer de pulmón

Cada año se diagnostican casi 30.000 casos de cáncer de pulmón en España, lo que lo convierte en el cuarto más diagnosticado. Sin embargo es el que provoca más fallecimientos anuales, casi 23.000 (Datos de SEOM). La inmunoterapia constituye una de las terapias más esperanzadoras para este tipo de tumor. No obstante, no todos los pacientes responden a estas terapias.

Una de las claves para conseguir generalizar el uso de la inmunoterapia y obtener sus máximos beneficios consiste en conocer:

• Qué pacientes se pueden beneficiar.
• Saberlo de manera anticipada.
• Lograr que funcione en aquellos pacientes en los que a priori no lo haría.

Con estos objetivos en mente, el laboratorio ha obtenido material de los tumores de 200 pacientes de cáncer de pulmón no microcítico, en fases iniciales (es decir, que no han progresado ni metastatizado). Les han realizado un profundo análisis en el que se estudia, por un lado, cómo se comporta el sistema inmunitario en el tumor de estos pacientes. Por el otro, se buscan mutaciones en el ADN que puedan relacionarse con el comportamiento de cada tumor. El objetivo es realizar un exhaustivo perfil inmunitario y establecer unos parámetros para predecir sobre cuáles de estos pacientes podría funcionar la inmunoterapia.

Pese a la magnitud del proyecto, ya se ha concluído el análisis molecular de estas muestras. Tras el estudio de los 200 pacientes ha permitido encontrar diferencias entre pacientes que podrían responder a inmunoterapia. Por ejemplo, los tumores que presentan ciertas mutaciones en el ADN, tienen menos linfocitos T en sus tumores, así que no sólo combaten peor a las células tumorales, sino que la inmunoterapia tiene menos efecto. Estas asociaciones entre las mutaciones de los tumores y la respuesta inmunitaria de estos pacientes nos ayudan a predecir cómo van a responder frente a las distintas estrategias de inmunoterapia. (ver ilustración).

Con estos datos en la mano, podría ser posible predecir qué pacientes van a responder mejor o peor a la inmunoterapia. Para validar estas predicciones, se están estudiando en muestras de más de 32 pacientes que recibieron diferentes tipos de inmunoterapia. Una parte de ellos respondieron bien, otros no. La idea es comprobar si el perfil inmunológico y genético identifica correctamente a cada uno de estos grupos de pacientes.

Para complementar estos estudios, el equipo del Dr. Paz Ares ha realizado un paso más. Consiste en estudiar los patrones de otro tipo de material genético, el ARN (Si el ADN es una gran biblioteca en la célula, los ARN serían los libritos de instrucciones para realizar acciones concretas). El objetivo es intentar identificar patrones de ARN, una especie de firma o código de barras, que ayuden a distinguir qué pacientes responderán mejor a inmunoterapia. Esta firma tendrá, por tanto, un enorme valor clínico, por lo que el equipo espera poder patentarla una vez finalizados los estudios.

Resultados preliminares de estos estudios ya han arrojado datos sobre un subtipo específico de cáncer de pulmón, el cáncer de pulmón de células grandes. Pese a ser tumores muy agresivos, no hay tratamientos específicos para este tipo de cáncer de pulmón poco estudiado. Estos datos a gran escala, se han publicado en la revista internacional The Journal of Clinical Medicine (ver aquí). En este trabajo se define un poco mejor a esta población, y podría ser la base para mejorar los tratamientos para estos pacientes.

Globalmente, si estos estudios tienen éxito estaremos ante un enorme hito de la investigación actual, y responderían a una de las preguntas más importantes de nuestra época: ¿Qué pacientes responderán a la inmunoterapia y por qué?

Nuevas estrategias de inmunoterapia en cáncer de pulmón

El equipo del Dr. Paz-Ares está estudiando el papel de ciertas señales que se envían entre sí las células del sistema inmunitario, en el desarrollo de los tumores. Una de estas señales se denomina Interleuquina 11, o IL-11, y los modelos de laboratorio de cáncer de pulmón han mostrado que puede tener una fuerte implicación en el desarrollo de tumores agresivos. Por lo tanto, podrían desarrollarse inmunoterapias dirigidas a bloquear esta señal, IL-11, con potencial para frenar el avance de estos tumores.

Hay que destacar que durante el último año el equipo ha abierto 6 ensayos clínicos de Fase II y 3 de Fase III en los que se ensayan nuevas estrategias de tratamiento con inmunoterapia.

Tratamientos personalizados en cáncer de pulmón de células pequeñas (microcítico)

Dentro de los tumores pulmonares, entre un 10 y un 15% son tumores de pulmón de células pequeñas o microcíticos (SCLC por sus siglas en inglés). Estas variantes son muy agresivas y generan metástasis muy rápidamente. Aunque los tratamientos actuales (quimioterapia con platino) funcionan un tiempo, pronto los pacientes dejan de responder, lo que hace que la supervivencia media sea de poco más de un año.

No obstante, los estudios hasta la fecha para buscar nuevas terapias no han tenido en cuenta que los SCLCs no son todos iguales, que según los pacientes pueden tener características muy diferentes, y que por tanto, no todos los pacientes responderán a las mismas terapias. Por ejemplo, puede ocurrir que algún tumor tenga defectos que le hagan más sensible a fármacos dirigidos contra la reparación del ADN, y sin embargo no responda bien a inmunoterapia; y viceversa. Esto puede ser una de las razones que han llevado a no encontrar terapias personalizadas efectivas; no debemos buscar terapias generales, cuando probablemente lo que sirva a un grupo de pacientes no sea efectivo para otros.

Con esto en mente, el grupo del Dr. Paz-Ares, líder mundial en el estudio de este tipo de cáncer, ha lanzado un ambicioso proyecto que aborda este problema estudiando el Cáncer de Microcítico con una profundidad sin precedentes. Se utilizarán una gran cantidad de muestras de pacientes, multitud de modelos de laboratorio y cultivos tridimensionales de células tumorales de pacientes (organoides) para estudiar la diversidad de estos tumores. Se analizará las diferentes variantes en las alteraciones de los genes u otras alteraciones moleculares, pero también se estudiará cómo las diferentes células tumorales interaccionan con su entorno, las otras células y el sistema inmunitario. Además se contará con los últimos avances tecnológicos que permitirán estudiar las células, sus interacciones y sus detalles moleculares con una resolución nunca vista.

Gracias a esto se podrán describir y probar tratamientos efectivos para diferentes grupos de pacientes, se explorarán combinaciones de inmunoterapia con otros tipos de tratamiento, y se validarán nuevas estrategias (biomarcadores) que permitan predecir y escoger los tratamientos que más van a beneficiar a cada paciente. Se trata de una apuesta feroz para buscar soluciones eficaces para uno de los tumores que más impacto tienen en nuestra sociedad.

Una de las grandes dificultades de este proyecto consiste en lograr modelos animales que reproduzcan los tumores de los pacientes. Se trata de un proceso muy complicado que requiere una potente sincronización entre el laboratorio y los hospitales: Tan pronto como se consiguen muestras de los pacientes, se debe trasladar muy rápidamente a los laboratorios, para poder introducirla en animales de experimentación. Se trata de muestras muy delicadas, y cada minuto que pasa disminuye las posibilidades de que el implante en los animales prospere y crezca. Sin embargo, es imprescindible poder hacer esto, para poder estudiar en el laboratorio los tumores de los pacientes en sistemas vivos. Actualmente el equipo ya ha establecido muchos de estos modelos y ya están probando combinaciones de fármacos para identificar mejores tratamientos.

Inmunoingeniería e Inmunoterapia (Unidad de Inmunoterapia del Cáncer, UNICA):

Desde su creación en 2018, esta Unidad ha crecido rápidamente, y ya cuenta con 15 investigadores trabajando a pleno rendimiento. Gran parte de sus esfuerzos se dedican a utilizar las técnicas más avanzadas para generar nuevas terapias basadas en Anticuerpos.

Gran parte de los esfuerzos de este equipo se centran en la ingeniería de Anticuerpos. Los anticuerpos son unas moléculas que actúan como misiles teledirigidos, identifican y se unen con altísima eficiencia y especificidad a la molécula contra la que han sido diseñados. Unos anticuerpos especiales son los llamados Anticuerpos Biespecíficos. Estos se unen no a una, sino a dos moléculas diferentes. Esto significa que pueden diseñarse para unirse y atraer entre sí a las células tumorales y a los linfocitos T, haciendo mucho más efectiva la respuesta inmunológica contra el tumor.  

Estas terapias tienen algunas ventajas con respecto a las células CAR-T, una terapia de última generación. Estas últimas consisten en introducir un receptor en linfocitos T de un paciente, que les ayuda a identificar y atacar a las células tumorales. Estas terapias están revolucionando el tratamiento de algunas leucemias y linfomas, pero tienen algunos inconvenientes, entre ellos que sólo se puede introducir un número limitado de linfocitos CAR-T en el paciente. Los anticuerpos biespecíficos son una terapia mucho más sencilla y segura, y tienen la capacidad de actuar sobre muchos linfocitos T. Además, son capaces de desencadenar una respuesta inmunitaria más completa que los linfocitos CAR-T. Ahora bien, también presentan limitaciones importantes: los anticuerpos biespecíficos, una vez inyectados en el paciente, no son muy estables y no suelen durar mucho. Con la idea de resolver los problemas tanto de las células CAR-T como de los anticuerpos biespecíficos, están aplicando una innovadora vuelta de tuerca al concepto anterior: Las células STAb, la apuesta estrella de esta Unidad.

Consiste en extraer linfocitos T del paciente y modificarlos para que sean capaces de producir y liberar estos anticuerpos biespecíficos. A continuación, se vuelven a introducir en el organismo. La ventaja de este tipo de terapia es que no hace falta inyectar los anticuerpos en el paciente, sino que son sus propias tropas las que los producen. Por lo tanto, estas terapias tienen lo bueno de los anticuerpos biespecíficos, pero también de las células CAR-T, que duran más en el paciente.

Los resultados de las Células STAb-CD19 (contra leucemias y linfomas tipo B) han sido excelentes. Se han publicado en la revista internacional Cancer Immunology Research, y muestran que en modelos experimentales estas terapias son incluso superiores a las CAR-T, y que incluso son capaces de evitar la recaída. Los datos muestran que en modelos de laboratorio (tanto in vitro como in vivo) son capaces de producir el mismo grado de eliminación de células tumorales que las células CAR-T. No solo eso, sino que se necesitan menos células STAb que CAR-T para producir el mismo efecto, lo cual permite trabajar con dosis de células más bajas y seguras en pacientes.

Estos excelentes resultados son una base muy sólida sobre la que el equipo está preparando un ensayo clínico en el que se utilizará por primera vez este tipo de terapias en seres humanos. Este ensayo se lanzará a lo largo de 2022, pero para ello es importante cumplir una serie de hitos:

1. Se están realizando una serie de validaciones imprescindibles antes de que se autorice el ensayo: la autorización de la Agencia Española del Medicamento requiere que todo el procedimiento se realice en función de las Good Manufacturing Procedures (GMPs). Se deben realizar tres veces el proceso de producción de STAb, y los resultados se presentarán a la Agencia del Medicamento.
2. Una vez entregados los resultados de las validaciones se solicitará a la Agencia Española del Medicamento la autorización para realizar el ensayo.
3. Una vez recibida la autorización se deberán producir los vectores con los que se modifican los linfocitos T y los convierten en células STAb.
4. Se iniciará el reclutamiento de pacientes. En este ensayo participarán 10 pacientes con leucemias y linfomas en recaída, incluso tras recibir CAR-T.

Una de las características que convierte este proyecto en un hito es que con esta publicación sientan las bases para poder aplicar este tipo de terapias a otras enfermedades, desde otros tumores de la sangre (como el mieloma múltiple, en el que ya están trabajando) como tumores sólidos, una de las últimas barreras de las terapias celulares contra el cáncer.

Una característica clave de las terapias STAb es que pueden aplicarse a muchos otros tipos de tumor. Por ejemplo, cambiando el anticuerpo que liberan los linfocitos T, se puede dirigir esta terapia contra otros tumores, como por ejemplo el mieloma múltiple (usando un anticuerpo que se una a una molécula muy común en los mielomas, BCMA). En estos momentos el equipo está realizando estudios preliminares que si son positivos podrían concluir también en el desarrollo de un ensayo clínico para pacientes de mieloma múltiple.

Debemos destacar que los extraordinarios resultados generados por la tecnología STAb han permitido generar una Spin Off para continuar con el desarrollo de estas tecnologías.

Además, esta tecnología ha abierto numerosas líneas adicionales de trabajo y colaboraciones:

• Están trabajando con grupos de la Universidad de Navarra y el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) para desarrollar nuevos tratamientos que actúen sobre otro tipo de células, llamadas dendríticas. Estas células son las que activan a los linfocitos T, con lo que los tratamientos sobre ellas podrían ser incluso más eficientes que las terapias que se centran en los linfocitos T.
• Están colaborando un grupo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Madrid) para introducir CAR y STAb en otras células, como los linfocitos gamma delta, que podrían tener ventajas con respecto a los linfocitos T normales.
• Están preparando un proyecto con un grupo portugués para iniciar terapias en tumores sólidos.
• Junto a un grupo de Israel han publicado recientemente un artículo en la prestigiosa revista Nature Communications, donde desarrollan un nuevo tipo de CAR-T con potencial para combatir los gliomas.

Finalmente, en otra colaboración, esta vez interna, con el Dr. Paz-Ares, están desarrollando un nuevo proyecto para mejorar un tipo de terapias celulares que hasta el momento sólo han funcionado en algunos tipos de melanoma y tumores renales. Esta terapia normalmente se basa en extraer los linfocitos T del tumor paciente, estimularlos y reintroducirlos en el paciente (la terapia se llama TIL por Tumor Infiltrating Lymphocytes). El problema que están intentando abordar ambos directores de la Unidad de Inmunoterapia es que muchos tumores son capaces de inactivar de nuevo estos linfocitos que se reintroducen. Gracias a la inmunoingeniería esperan solucionar este problema.