Leucemia MLL

Proyectos destacados
Investigador Principal: Dra. Mireia Camós.
Centros: Hospital San Joan de Déu de Barcelona.

 

Contexto:

Las leucemias MLL (Mixed Lineage Leukemia) son un tipo de leucemia muy agresivo en niños. Si bien durante los últimos años se han producido mejoras en la identificación de sus diferentes tipos y se ha avanzado en la elección de tratamientos, lo cierto es que muchos pacientes padecen una forma de alto riesgo y fallecen a causa de la enfermedad.

 

Aunque estas leucemias pueden presentarse a cualquier edad, las formas de esta enfermedad que aparecen a edades más tempranas son muy agresivas, especialmente durante la lactancia. Durante los últimos años, el laboratorio de la Dra. Mireia Camós ha trabajado en el estudio genético y molecular de estos tumores. Uno de sus objetivos consiste en identificar un patrón de alteraciones característico de las células cancerígenas en estos tumores, que permita orientar la búsqueda de nuevas terapias. Por otro lado, están realizando un gran esfuerzo en desarrollar nuevas técnicas que permitan hacer un mejor seguimiento de la enfermedad de cada paciente, anticiparse a las recaídas, y proporcionar tratamientos más adecuados.

 

Descripción del Proyecto:

Este proyecto tiene dos partes, dirigidas a abordar dos aspectos diferentes de las leucemias infantiles. La primera de ellas se dirige al análisis en detalle de las células tumorales de las Leucemias MLL, para buscar potenciales dianas terapéuticas. La segunda se centra en mejorar las técnicas de diagnóstico, seguimiento y tratamiento de los niños con leucemias.

 

1. Análisis Genético y Epigenético de Leucemias MLL:

El objetivo de este proyecto es buscar nuevas alternativas de tratamiento para las leucemias MLL. Durante el desarrollo del proyecto se están analizando muestras de pacientes de MLL, tanto obtenidas por el propio hospital Sant Joan de Déu como a través de colaboración con otros hospitales. Se realizan análisis de las mutaciones genéticas y epigenéticas (otro tipo de alteraciones que afectan al comportamiento de la célula que se dan a un nivel diferente de las genéticas y pueden ser reversibles). Los estudios actuales se centran en los llamados microRNAs, pequeños fragmentos de material genético que son muy relevantes en modular gran cantidad de funciones celulares. Todo esto permitirá comprobar cuáles son las alteraciones que determinan que algunos niños tengan formas más agresivas, y profundizar en la mejora de los tratamientos.

Leucemia MLL. CRIS _Sant Joan de Deu

 

2. Nuevas técnicas para la detección precoz y mejor seguimiento de la Enfermedad Residual Mínima:

 

El objetivo del proyecto consiste en desarrollar y validar nuevas maneras de diagnosticar y realizar un seguimiento en las leucemias linfoblásticas y mieloblásticas más agresivas, con especial interés en las leucemias MLL.

 

  • Para ello se utilizarán innovadoras técnicas de secuenciación masiva para detectar las alteraciones genéticas que están presentes en estas leucemias; estas técnicas se combinarán con las actuales para detectar incluso los casos que hoy por hoy no se detectan con las técnicas convencionales.
  • Estas técnicas novedosas permiten además conocer exactamente qué alteraciones y en qué genes tiene cada paciente, lo que facilita diseñar técnicas diagnósticas personalizadas, conocer mejor el pronóstico, y ajustar las terapias a cada niño.

 

De esta manera se podrá adaptar los tratamientos a cada paciente en función de las características genéticas de su enfermedad, ajustando o personalizando las terapias, con una mejora en su eficiencia y una disminución drástica en la aparición de efectos secundarios.

 

Además, se podrá seguir de manera más efectiva el desarrollo de la enfermedad, conocer en todo momento y de manera menos costosa la cantidad de células malignas presentes en la sangre del paciente. Así se podrá actuar de manera muy temprana y dirigida en caso de aparición de recaídas, lo que tiene una gran repercusión en las posibilidades de curación del niño.

 

 

Proyecto Leucemia MLL CRIS

Avances conseguidos en el último año:

 

1. Análisis Genético y Epigenético de Leucemias MLL:

Los resultados obtenidos han permitido identificar algunas alteraciones en los mecanismos que tienen que ver con cómo la célula lee e interpreta el ADN, es decir, epigenéticos. Ciertas proteínas que se encargan de este proceso (llamadas histonas deacetilasas o HDACs, ver dibujo), se relacionan con subtipos genéticos específicos como las leucemias MLL y, de forma más importante, se relacionan directamente con mayor agresividad y un peor pronóstico. Parte de los resultados del estudio se han publicado en la prestigiosa revista científica British Journal of Haematology (Aquí la noticia).

 

 PROYECTO CRIS:leucemia_mll_HDACS

Los estudios que han realizado sobre las HDACs muestran su importancia en el desarrollo de leucemias agudas y que son una diana interesante para niños con leucemias de alto riesgo.

 

De manera paralela se está analizando en 250 pacientes de leucemias infantiles otro tipo de moléculas que afecta a la información que se extrae del ADN. Como indicábamos antes, se denominan microRNAs, y son capaces de cancelar la lectura de algunos genes y, por tanto, la función de la célula. Hay miles diferentes, y se ha comprobado que el exceso o ausencia de algunos de ellos puede estar relacionado con el desarrollo de diferentes tipos de leucemia infantil.

 

Una vez se terminen e interpreten los resultados de los microRNAs, se compararán y se integrarán con los obtenidos por análisis de HDACs y otros análisis genéticos. Esto permitirá una visión completa e integrada de las alteraciones que están relacionadas con la aparición y malignidad de las leucemias MLL, y facilitará el desarrollo de estrategias terapéuticas mucho más dirigidas. No obstante, un cambio en los materiales proporcionados por los proveedores de los reactivos necesarios para el análisis de los microRNAs, ha obligado a adaptar los protocolos de estudio y repetir parte de los análisis, para garantizar la solidez de los resultados.

 

 

2. Nuevas técnicas para la detección precoz y mejor seguimiento de la Enfermedad Residual Mínima:

 

Se está poniendo un gran esfuerzo en poner a punto las técnicas de análisis genético que permitirán el refinamiento de las estrategias de diagnóstico y seguimiento de la enfermedad de los pacientes infantiles. En estas puestas a punto se comprueba si estas técnicas son capaces de detectar con alta sensibilidad la presencia de alteraciones, roturas y cambios en el ADN de los pacientes.

 

Tras la recopilación de un gran número de muestras de leucemias MLL (42) en 2018 procedentes de diversos hospitales (H. Sant Joan de Déu, Hospital Niño Jesús, Hospital Valle Hebrón, H. Carlos Haya y Hospital la Fe, entre otros), se les ha podido realizar un análisis genético mediante técnicas especiales. Una de las técnicas, llamada TLA (por Targeted Locus Amplification) ha mostrado ser altamente eficaz en detectar con gran precisión las anormalidades genéticas propias de las leucemias MLL en las muestras de la mayoría de los pacientes.

 

También se ha puesto en marcha otra técnica de análisis de secuenciación masiva con el estudio de una selección de genes relevantes en las leucemias infantiles. Así, el uso del kit comercial AmpliSeqTM Childhood Cancer Panel (Illumina), también ha mostrado ser capaz de detectar con precisión las principales alteraciones y fusiones de las leucemias MLL y el resto de las leucemias infantiles.

 

El uso de estas dos técnicas de secuenciación masiva tanto en DNA como en RNA les permitirá, una vez identificadas las alteraciones de cada paciente, diseñar técnicas más sensibles de seguimiento de la enfermedad para cada niño. El seguimiento más fino y predictivo les permitirá anticiparse a posibles empeoramientos y recaídas de los niños, así como escoger mejor el tipo de terapia utilizada en cada momento.

 

Para el seguimiento más sensible de la enfermedad utilizarán técnicas moleculares como la denominada PCR cuantitativa e implementarán nuevas técnicas como la PCR digital.

 

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