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Introducción:
Una de cada 50-100 personas desarrollará leucemia en algún punto de su vida. Aunque para muchas leucemias las tasas de curación son altas, la Leucemia Mieloide Aguda (LMA) todavía no tiene terapias adecuadas. A pesar de las décadas de investigación, todos los tratamientos acaban siendo inefectivos.
Una de las causas de esto es que estos tumores recaen una y otra vez porque se vuelven resistentes a los tratamientos. La clave de esta recaída es que estas leucemias están formadas por células muy heterogéneas, y algunas de ellas (llamadas Células Madre de Leucemia), son muy resistentes a los tratamientos. Cuando aplicamos un tratamiento, conseguimos eliminar a la mayoría de las células, pero no a estas.
El proyecto:
En este proyecto se pone en marcha una estrategia rompedora para poder estudiar célula a célula el comportamiento y mecanismos de las células madre de leucemia. Utilizando estas tecnologías punteras podremos entender cómo se las arreglan estas células para resistir cada vez más los tratamientos. Gracias a estos estudios, seremos capaces de encontrar maneras de modificar estas células tan resistentes, poder tratarlas de manera efectiva y transformar el panorama de los pacientes de Leucemia Mieloide Aguda en los próximos años.
Avances Recientes:
TCF 15 como una potencial diana terapéutica en leucemia mieloide aguda
Durante su estancia en estados unidos el Dr. Fraticelli observó que una molécula denominada TCF15 podría tener un papel muy importante en el desarrollo de las leucemias. Forma parte de un grupo de proteínas, llamadas factores de transcripción, que definen la identidad de cada una de las células; es decir, si van a ser un tipo de célula u otra y cómo se van a comportar. Estas proteínas pueden tener un papel muy determinante en cáncer, ya que pueden estar relacionadas con el tipo de celular tumoral que se forma y lo agresiva que es. Curiosamente, pese a su papel esencial, tradicionalmente los estudios para desarrollar terapias se han centrado más en otros componentes celulares, y no tanto en los factores de transcripción.
Y, sin embargo, esta proteína denominada TCF-15 podría suponer una diana muy atractiva para desarrollar tratamientos efectivos contra esta leucemia tan letal.
Para estudiar el papel de esta proteína TCF15 en leucemia mieloide aguda, se están desarrollando diversas estrategias. Una de ellas consiste en utilizar un modelo animal que desarrolla leucemia mieloide aguda y comprobar lo que ocurre cuando se elimina TCF15. Para realizar esto, y que los resultados sean lo más extrapolables posible a los tratamientos reales, el equipo está utilizando ingeniosas estrategias de ingeniería genética en las que el tumor se inicia igual que ocurre en un paciente, y TCF15 se elimina durante la fase del tratamiento, imitando un ensayo clínico.
También han realizado el enfoque contrario: desarrollado un modelo animal en que pueden aumentar los niveles de TCF15. El objetivo de esto es comprobar cuales son los mecanismos por los cuales las células de la leucemia se vuelven resistentes a los tratamientos cuando aumentan los niveles de esta proteína.
Plataformas para la simulación de tratamientos en pacientes:
No obstante, es importante hacer estudios con células humanas, especialmente de pacientes reales. Para ello han establecido una colaboración con el Vall d’Hebrón Institute of Oncology (VHIO) de Barcelona, y han obtenido células de 6 pacientes de LMA. El objetivo es recrear la enfermedad de estos pacientes en ratones de laboratorio, y tener una plataforma en el laboratorio para poder estudiar la enfermedad real humana célula a célula. Estos modelos son extremadamente complicados de conseguir, pero tienen un inmenso valor por su parecido con la realidad: en estos modelos podrán probar todo tipo de tratamientos, y los resultados serán mucho más extrapolables que los realizados en cualquier otro tipo de plataforma.
Seguir la evolución de la leucemia mieloide aguda: La máquina del tiempo molecular
Finalmente, una de las preguntas más importantes que este equipo está intentando responder es una cuestión que ha traído de cabeza a los investigadores durante décadas: ¿De dónde viene la resistencia a los tratamientos por parte de las células tumorales? ¿La tienen ya las células madre de la sangre que dan lugar a los tumores? ¿Las causan ciertas mutaciones en el ADN de algunas células que luego generan todo un linaje de células resistentes? ¿Puede ser que los tratamientos hagan que ciertas células modifiquen su identidad y función y se comporten diferente?
El equipo del Dr. Fraticelli es experto en un tipo de tecnología con potencial para responder a estas preguntas. El single cell tracing, o el seguimiento del destino de una sóla célula. Consiste en marcar a cada una de las células tumorales con una especie de código de barras molecular. Gracias a la tecnología actual es posible seguir a cada una de estas células a lo largo del desarrollo del tumor, y ver cómo cambia, cómo se adapta y cómo se comporta. Como podemos ver el desarrollo de una célula tumoral a lo largo de toda su existencia, es como si tuviésemos una verdadera máquina del tiempo molecular. Esta tecnología era ciencia ficción hace pocos años, pero ahora puede servir para responder a preguntas clave sobre el desarrollo de la leucemia mieloide aguda y comprobar cuándo es más vulnerable y cómo es mejor atacarla.